第十一章 第二节 β肾上腺素受体阻断药
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发布时间：2023-06-26 00:08
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时间：2024-04-01 23:17
在整体动物，β受体阻断药的作用也依赖于机体去甲肾上腺素能神经张力。例如，它对正常人休息时心脏的作用较弱，但当心脏交感神经张力增高时（如运动或病理情况），则对心脏的抑制作用明显。
「化学」从化学结构上看，β受体阻断药与β受体激动药异丙肾上腺素有相似之处，它们都有下述基本结构：一端为带异丙基的仲胺，另端的芳香环可以是一个或两个苯环也可以是一杂环。前者似与β受体的亲和力有关；后者可能决定其结合后发挥激动作用还是拮抗作用。再者，左旋体的作用为右旋体50～100倍，说明构效关系中的立体特异性。
β受体阻断药的化学结构
「药理作用」
1.β受体阻断作用
（1）心血管系统对心脏的作用是这一类药物的重要作用。主要由于阻断心脏β1受体，可使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，血压稍降低。β受体阻断药还能延缓心房和房室结的传导，延长ECG（心电图）的P-R间期（房室传导时间）。由于非选择性β受体阻断药如普萘洛尔对血管β2受体也有阻断作用，加上心脏功能受到抑制，反射地兴奋交感神经引起血管收缩和外周阻力增加，肝、肾和骨骼肌等血流量减少；在犬和人（包括冠心病人）都发现普萘洛尔能使冠状血管血流量降低。
（2）支气管平滑肌 支气管的β2受体激动时使支气管平滑肌松弛，β受体阻断药则使之收缩而增加呼吸道阻力。但这种作用较弱，对正常人影响较少，只有在支气管哮喘的患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。选择性β1受体阻断药此作用较弱。
（3）代谢 一般认为人类脂肪的分解主要与β2受体激动有关，而肝糖原的分解与α和β2受体有关。因此β受体阻断药可抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解，当β受体阻断药与α受体阻断药合用时则可拮抗肾上腺素的升高血糖的作用。普萘洛尔并不影响正常人的血糠水平也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。这可能是其抑制了低血糖引起儿茶酚胺释放所致糖原分解。尚需注意，β受体阻断药往往会掩盖了低血糖症状如心悸等，从而延误了低血糖的及时察觉。
（4）肾素 β受体阻断药通过阻断邻肾小球细胞的β1受体而抑制肾素的释放，这可能是其降血压作用原因之一。
2.内在拟交感活性有些β肾上腺素受体阻断药与β受体结合后除能阻断受体外尚对β受体具有部分激动作用（partial agonistic action），也称内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）。由于这种作用较弱，一般被其β受体阻断作用所掩盖。若对实验动物预先给予利血平以耗竭体内儿茶酚胺，使药物的β阻断作用无从发挥，这时再用β受体阻断药，如该药具有ISA，其激动β受体的作用便可表现出来，可致心率加速，心输出量增加等。ISA较强的药物在临床应用时，其抑制心收缩力，减慢心率和收缩支气管作用，一般较不具内在ISA的药物为弱。
3.膜稳定作用实验证明，有些β受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样的作用；这两种作用都由于其降低细胞膜对离子的通透性所致，故称为膜稳定作用。对人离体心肌细胞的膜稳定作用仅在高于临床有效血浓度几十倍时才能发挥。此外，无膜稳定作用的β受体阻断药仍然对心律失常有效。因此认为这一作用在常用量时与其治疗作用的关系不大。
4.其他普萘洛尔有抗血小板聚集作用。β受体阻断药尚有降低眼内压作用，这可能由减少房水的形成所致。
「临床应用」
1.心律失常对多种原因引起的过速型心律失常有效，如窦性心动过速，全身*或拟肾上腺素药引起的心律失常等。
2.心绞痛和心肌梗塞对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗塞，两年以上的长期应用可降低复发和猝死率，用量比抗心律失常的剂量要大。
3.高血压能使高血压病人的血压下降，伴有心律减慢。
4.其他用于甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象，对控制激动不安，心动过速和心律失常等症状有效，并能降低基础代谢率。也用于嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛尔并试用于偏头痛、肌震颤、肝硬化的止消化道出血等。噻吗洛尔常局部用药治疗青光眼，降低眼内压。
「不良反应」一般的不良反应如恶心、呕吐、轻度腹泻等，停药后迅速消失。偶见过敏反应如皮疹、血小板减少等。严重不良反应为急性心力衰竭，有时可突然出现，可能与个体差异有关。此外，由于β2受体的阻断，可增加呼吸道阻力，诱发支气管哮喘。普萘洛尔等无内在拟交感活性（ISA）的β受体阻断药长期用后突然停药，可使原来病症加剧。
禁用于心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘等患者，慎用于心肌梗塞患者。即使是β1受体选择性阻断药，仍应慎用于支气管哮喘患者。主要由肝脏消除的β受体阻断药，当肝功能不良时应慎用。
「分类」 根据对β1受体的选择性和无ISA两种重要特性，β受体阻断药可分为下列五类：
1A类 无内在活性的β1、β2受体阻断药，如普萘洛尔。
1B类 有内在活性的β1、β2受体阻断药，如吲哚洛尔。
2A类 无内在活性的β1受体阻断药，如阿替洛尔。
2B类 有内在活性的β1受体阻断药，如醋丁洛尔。
3类 α、β受体阻断药，如拉贝洛尔。
1A类 无内在活性的β1、β2受体阻断药也称非选择性β受体阻断药，是较早应用而目前仍广泛应用的一类β受体阻断药。
普萘各尔
普萘洛尔（propranolol，心得安）是等量的左旋和右旋异构体混合得到的消旋品，仅左旋体有阻断β受体的活性。
「体内过程」 口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，首关效应60%～70%，生物利用度仅为30%.口服后血浆高峰时间为1～3小时，t1/2为2～5小时。老年人肝功能减退，t1/2可延长。当长期给药或大剂量时，肝的消除功能被饱和，其生物利用度可提高。血浆蛋白结合率大于90%.易于通过血脑屏障和胎盘，也可分泌于乳汁中。其代谢产物90%以上从肾排泄。不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆高峰浓度相差可达20倍之多，这可能由于肝消除功能不同所致；因此临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量。
表11-1 β受体阻断药比较表（摘自新药与临床 1986；5：143）
药物名称 普萘洛尔 噻吗洛儿 吲哚
洛尔 阿替
洛尔 美托洛尔 拉贝
洛尔 纳多洛尔
分布系数（辛醇/水） 5.93 0.3 0.12 <0.02 0.18 11.5 0.066
阻断β受体的作用强度① 1 100 15 0.5 1 0.25 2～4
β1受体选择性 - - - + + -② -
内在拟交感活性 - - ++ - - ± -
t1/2（小时）
（静注） 2.5 3.1 3.2 3.4～4.5
（口服） 2～5 2～5 2～5 6～9 3～4 5.5 14～24
首过效应（%） 60～70 25～30 10～13 0～10 50～60 60 0
口服生物利用度%） 30 30～75 87～95 50～60 40～50 33 30～40
口服血浆浓度高峰时间（小时） 1～3 2～3 1.5～2 2～4 0.5～1.5 1～2 2～4
血浆蛋白结合率%） 80～95 10～80 40～60 3～40 12 50 20～30
口服血浆高峰浓度个体差异 20倍 4倍 较低 5倍
主要消除器官 肝 肝 肝、肾 肾 肝 肝 肾
注：①犬对标准剂量异丙肾上腺素心率过速的拮抗作用强度
②兼有α受体阻断作用
「药理作用和临床应用」普萘洛尔具较强的β受体阻断作用，对β1和β2受体的选择性很低，没有内在拟交感活性。用药后使心率减慢，心收缩力和输出量减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使血压下降，支气管阻力也有一定程度的增高。可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。其他见上文。
噻吗洛尔
噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）是已知作用的β受体阻断药。我国现常用其滴眼剂，降低眼内压治疗青光眼。作用机制主要在于减少房水的生成。本品0.1%～0.5%疗效与毛果芸香碱1%～4%相近可较优，每日滴眼二次即可，且无缩瞳和调节痉挛等不良反应。
1B类 有内在活性的β1、β2受体阻断药
吲哚洛尔
吲哚洛尔（pindolo，心得静）的内在活性较强，主要表现在激动β2受体方面。激动血管平滑肌β2受体而致的舒张血管作用有利于血压的治疗。对于心肌所含少量β2受体（人类心室肌β1与β2受体比率为74：26，心房为86：14）的激动又可减少心肌抑制作用。
2A类 无内在活性的β1受体阻断药
阿替洛尔和美托洛尔
阿替洛尔（atenolol，氨酰心安）和美托洛尔（美多心安，metoprolol）对β1受体有选择性阻断作用，对β2受体作用较弱，故增加呼吸道阻力作用较轻，不过对哮喘病人仍需慎用。临床试验证明，阿替洛尔每日75～600mg降压效果比心得安每日60～480mg为佳。阿替洛尔的t1/2和作用维持时间均较普奈洛尔和美托洛尔长，临床应用时每日口服一次即可，普萘洛尔和美托洛尔则需每日2～3次。
3类 α、β受体阻断药
拉贝洛尔
拉贝洛尔（labetolol，柳胺苄心定）的特点是兼具β和α受体阻断作用。根据麻醉犬实验，其β1受体阻断作用为普奈洛尔的1/4，对β2受体作用为普奈洛尔的1/11～1/17.其对β受体阻断作用为对α受体阻断作用的4～16倍。
多用于中度和重度高血压病，也有用于绞痛的报告。主要通过阻断β受体抑制心脏和阻断α受体舒张血管，从而发挥较好的疗效。此外尚有增加肾血流量的作用。
制剂及用法
甲磺酸酚妥拉明（phentolamine methanesulfonate）肌内或静脉注射，5mg/次。
盐酸妥拉唑淋（tolazoline hydrochloride）口服，25mg/次，3次/日。肌内注射，25mg/次。
盐酸酚苄明（phenoxybenzamine hydrochloride）口服，10～20mg/次，2次/日。抗休克，0.5～1mg/kg，加入5%葡萄糖液200～500ml中静脉滴注，最快不得少于2小时内滴完。
盐酸普萘洛尔（propranolol hydrochloride）抗心绞痛及抗高血压，口服，10mg/次，3次/日，每4～5日增加10mg，直至每日80～100mg，或至症状明显减轻或消失。抗心律失常，口服，10～20mg/次，3次/日。静脉滴注2.5～5mg/次，以5%葡萄糖液100ml稀释静滴，按需要调整滴速。
噻吗洛尔（timolol）滴眼，0.25%滴眼剂，2次/日。
阿替洛尔（atenolol）口服，100mg/次，1次/日。
美托洛尔（metoprolol）口服，50～100mg/次，2次/日。急需时缓慢静脉注射，5mg/次。
拉贝洛尔（labetolol）口服，100mg/次，2～3次/日。
