药物导致肝细胞坏死的生化学机制有哪些
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发布时间：2023-07-10 11:58
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时间：2024-12-14 01:45
目前,药物性肝损害的分类并不完全令人满意,但大多数急性病例仍可分为肝细胞型,胆汁淤积型(有或无炎症)和混合型.有些药物能引起包括肿瘤在内的慢性肝损害.药物诱导的溶血可引起非结合性高胆红素血症而发生轻度黄疸,但无真正的肝损伤,因而肝功能试验正常.
肝细胞坏死
在概念上可分为直接细胞毒性和特异反应性,但这种分类是人为的.
直接细胞毒性 大多数具有直接肝毒性的药物能导致剂量相关性肝坏死,并且对其他脏器(如肾脏)也有损害.这些药物引起的肝脏损害有几种,例如四氯化碳及有关碳氢化合物引起肝腺泡3区(小叶*区)坏死和脂肪浸润；磷主要引起肝腺泡1区(门脉周围)坏死；摄入各种捕蝇属蘑菇导致致命性的肝出血性坏死；大剂量静脉注射四环素,特别在妊娠妇女可引起肝脏弥漫性脂肪小滴浸润,且临床表现类似肝炎.
急性过量服用非麻醉止痛剂扑热息痛是暴发性肝功能衰竭的重要病因(参见第263节扑热息痛中毒).*扑热息痛剂量＞10~15g或＞4g/d持续服用数天就可使肝脏内谷胱苷肽耗竭.在正常情况下,谷胱苷肽通过与可能有毒性的中间代谢产物结合而使其解毒.如果这种作用被饱和,游离中间代谢产物就可与肝内大分子结合,从而产生主要位于肝腺泡3区的肝坏死.微血管损伤显然是一个重要的早期肝损害机制.
肝脏损害常在摄入扑热息痛后2~5天明显,这时也出现了急性肝细胞坏死的临床和生化证据.摄入扑热息痛剂量＞25g,中毒后的死亡率急剧升高；由于乙醇诱导P-450酶后增加了毒性中间代谢产物的形成,从而导致营养性谷胱苷肽耗竭,所以很低的剂量就可使酗酒者死亡.乙酰半胱氨酸能补充谷胱苷肽,可防止肝坏死,如在中毒后10~12小时内应用可挽救患者生命；延迟至16~20小时则疗效很差.乙酰半胱氨酸没有毒性,可经口服和静脉注射给药,口服剂量为首次140mg/kg,然后70mg/kg,每4小时一次,连续3天.静脉注射剂量为300mg/kg,维持输注20小时,其中一半剂量需在15分钟内注射完毕.有证据表明,扑热息痛尚可引起慢性肝损害.
特异反应性 药物可引起在临床,生化以及组织学方面类似于病毒性肝炎的急性肝细胞坏死.这种肝细胞坏死与上述中毒性坏死不同,一般被认为是特异体质性的,但是其机制不明,并可能因药而异.可引起特异体质肝损害的药物很多,包括异烟肼,甲基多巴,单胺氧化酶抑制剂,消炎痛,丙基硫氧嘧啶,苯妥英钠及麻醉剂氟烷.其中研究得最透彻的是异烟肼和氟烷.
异烟肼可引起20%的患者轻度而短暂的转氨酶增高,1%~2%的患者可发生症状明显的肝炎,并可能是致死性的.年龄超过30岁和那些合用利福平的患者似乎更易感.虽然慢性乙酰化个体发生肝细胞毒性的可能性明显增加,但乙酰化状态的作用尚有争议.异烟肼引起的肝损伤不像大多数其他药物性肝炎在服药几周内即可起病,而可能在服药后一年才发病,此时往往会忽略与异烟肼的联系.如不停药,可发展为慢性肝炎和肝硬化.异烟肼引起的肝损害是由于过敏反应还是肝毒性产物的作用目前尚不明确,但大多数证据倾向于后者(参见第157节).
氟烷相关性肝炎较为罕见,多发生于短时间内多次接受氟烷麻醉的患者.氟烷麻醉术后不明原因的发热是一个警告信号.目前,氟烷引起肝损害的机制尚不清楚,可能与中间代谢产物的毒性作用,细胞缺氧,脂质过氧化及免疫功能紊乱有关.肥胖是一个危险因素,因为氟烷的代谢产物可贮存于脂肪组织.在典型病例,严重的肝炎可发生于术后几天或几周,常以发热作为预示.氟烷相关性肝炎的潜伏期较短,肝炎病毒B和C血清标志物阴性,偶有嗜酸性粒细胞增多或皮疹,有时在组织学方面也存在细微的差异,这些都有助于和输血后肝炎鉴别.这种肝炎的死亡率很高,但存活者往往能痊愈.与氟烷同类的麻醉剂甲氧氟烷和氟甲氧氟烷也可引起这种综合征.
胆汁淤积
很多药物能引起原发性胆汁淤积反应.其机制常不清楚,但临床上胆汁淤积至少可分为吩噻嗪型和类固醇型两种类型.吩噻嗪型胆汁淤积是一种门脉周围的炎症反应,往往起病急,发热,转氨酶和碱性磷酸酶水平升高.这种胆汁淤积很难与肝外胆道阻塞鉴别,甚至通过肝活检也难以区别.这种反应可能是由个体特异体质所决定的,因此在有些病例出现嗜酸性细胞增多和其他过敏反应的表现.但是,另一些证据表明,这种反应是药物干扰膜ATP酶活性而对肝内小胆管产生直接毒性作用所致.服用氯丙嗪的患者中大约有1%发生这种类型的胆汁淤积,而服用其他吩噻嗪类药物的患者则很少发生这种肝损害.停用药物后,患者通常可以完全恢复,但极少患者即使停药,也可发展为慢性胆汁性肝硬化.三环类抗抑郁药,氯磺丙脲,保泰松及无味红霉素等其他药物也可引起类似的病变,但尚未明确这些药物是否会发展为慢性肝病.
类固醇型胆汁淤积是一种只有很轻微或没有肝细胞炎症反应的单纯型胆汁淤积反应.通常起病缓慢,没有全身症状.碱性磷酸酶升高,而转氨酶改变不明显.肝活检仅提示*区域胆汁淤积,而很少有门脉反应或肝细胞紊乱.停用药物后,患者可痊愈.此类胆汁淤积可因口服避孕药,甲基*酮及相关药物而引起,这些药物大多C-17位烷基化的类固醇激素.大约有1%~2%口服避孕药妇女发生这种综合征.可能由于遗传因素的不同,这种综合征在各国的发病率高低不一.这种药物反应可能是由于性激素促进胆汁形成的生理反应过强所致,而不是免疫性过敏反应或膜毒性作用.虽然这些药物引起胆汁运输功能障碍的确切机制尚不明确,但它们严重影响胆小管内的液体流动及纤毛运动.
类固醇型胆汁淤积与妊娠性胆汁淤积密切相关(参见第250节).患过妊娠性胆汁淤积的妇女口服避孕药时常发生药物性胆汁淤积,同样,口服避孕药而药物性胆汁淤积的妇女也容易发生妊娠性胆汁淤积.
混合性反应
有些药物可以引起肉芽肿或其他难以归类的肝损害,即混合型肝功能障碍.这类药物包括氨基水杨酸,磺胺,某些抗生素,奎尼丁,别嘌呤醇,丙戊酸和阿司匹林等.洛伐他汀和相关的胆固醇调节药物引起的亚临床型转氨酶升高并非罕见,但严重的肝损伤少见.很多抗肿瘤药也能引起这种肝损伤,其机制因药而异.
慢性肝病
异烟肼,甲基多巴,呋喃坦啶等引起的进行性肝损害与慢性肝炎难以鉴别.有些患者以急性肝炎起病,另一些则隐匿发病,最终可发展成为肝硬化.据报道,长期服用扑热息痛每日剂量低于3g的患者可出现慢性肝炎并伴有肝纤维化的表现.酗酒者特别易感,酗酒者如出现很高的转氨酶水平,特别是AST(在单纯性酒精性肝炎中很少超过300IU),应怀疑本病的存在.心脏病用药胺碘酮(amiodarone)偶尔也可引起慢性肝损伤,其组织学改变类似酒精性肝病,包括Mallory小体的存在；膜磷脂沉积是发病机制之一.
如上所述,氯丙嗪很少引起伴有胆道纤维化的慢性胆汁淤积.经肝动脉灌注化疗药物(尤其是氟尿苷)可引起类似硬化性胆管炎样病变；长期服用甲氨蝶呤(通常用于治疗牛皮癣或类风湿性关节炎)可隐匿地引起进行性肝纤维化,肝功能试验一般无明显改变,需作肝活检才能确诊.尽管临床上甲氨蝶呤引起的肝纤维化并不常见,但是如果其累计用量已达1.5~2g,大多数作者推荐定期作肝活检.砷剂可引起非硬化的肝纤维化和门脉高压,而且大量服用维生素A或烟酸的健康嗜好者偶尔也会发生慢性肝纤维化.在许多热带和*带国家,食用含有黄曲霉毒素的霉变食物可能是引起慢性肝病和肝细胞癌的重要原因.
相当多的证据表明,口服避孕药除了引起上述的胆汁淤积外,还偶可引起良性肝腺瘤,引起肝细胞癌者罕见(参见第47节原发性肝癌).此外,口服避孕药还可使肝内局灶性结节样增生病变(腺瘤样错构瘤性病变)增大,但此相关性并不能说明其是致病因素.腺瘤和局灶性结节样增生往往没有临床表现,但可表现为突然腹腔内破裂和出血,需紧急腹腔探查.口服避孕药还有引起全身性的高凝血倾向,口服避孕药的妇女常可发生肝静脉血栓形成,引起Budd-Chiari综合征.此外,这些药物还能促进胆石形成,增加胆道结石的发病率.
药物性肝炎是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害，目前在临床上也比较常见，一些以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后就可能发生程度不同的肝脏损害。
药物对肝脏造成损伤，引起肝脏炎症，其机制主要有以下几种：
①药物对肝细胞的直接损害，使肝血流量下降，解毒功能减退，药物清除率下降，促进药物蓄积，毒性大的药物能直接破坏整个肝细胞造成肝细胞坏死，毒性小的间接毒物，可选择性损害胆汁排泌系统。例如四氯化碳、扑热息痛等，这些药物作为原浆毒，广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官。
②药物作为一种半抗原，可与肝内的载体蛋白发生作用而引起药物过敏造成肝细胞损害。一部分人对特定的药物可产生超敏反应。
③药物中间代谢产物间接损害，有些肝损害是与药物转化过程中产生的有毒代谢物质有关。
某些药物可经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞。
