运动神经元病致病基因有20多种突变类型吗?
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发布时间：2022-05-01 16:00
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时间：2022-06-19 04:35
遗传因素
运动神经元病目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因，其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因(superoxidedismutase1，SOD1)，其次是 FUS和TARDBP，其余还包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等。但是前三种基因与大部分ALS相关，而其余大量基因仅与少数ALS相关。所有家族性ALS的突变基因均可以出现在散发性ALS患者中，两组唯一的临床鉴别点是前者的发病年龄较小，大约比后者提前10年左右，而且散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高，因此不能排除遗传因素也在散发性ALS中起作用。
1、 SOD1：1993年Rosen等在13个fALS家系中发现了11个SOD1基因的错义突变，SOD1成为人们发现的第一个与ALS发病相关的致病基因，这一发现在ALS发病原因的研究中具有里程碑性的意义。SOD1是目前在所有ALS突变基因中所占比例最大的，在散发性病例中约占1-4%，家族性病例中约占20%。由于该基因在遗传中存在不完全外显率，因此其在散发性患者中所占的比例可能会更大。SOD1定位于染色体21q22.1，包括5个外显子，编码153个进化上高度保守的氨基酸，这些氨基酸和具有催化作用的亚铜离子、稳定的锌离子共同构成亚基，两个亚基通过共价键结合形成SOD1二聚体。迄今为止，在世界范围内的ALS患者中已经发现了与该基因相关的超过160多个突变类型。这些突变涉及该基因的全部编码区，其中有70多个突变位点定位于外显子4和5区。据报道，不同类型的SOD1突变与ALS的临床表现、起病年龄、生存期等相关，例如携带Ala4Val突变的患者生存期相对较短且一般没有上运动神经元损害表现，而携带Gly37Arg、Gly41Asp的患者生存期相对较长，携带Asp90Ala的患者可以表现为共济失调等。但是这些联系是否真的存在以及其背后的机制还有待进一步研究证实。目前已经研制出多种SOD1突变的ALS动物模型和细胞模型，并应用于临床科学研究。
2、 Alsin基因：ALS2基因定位于染色体2q33.2，编码含有1657个氨基酸的蛋白质。ALS2基因的第34外显子突变编码鸟苷三磷酸酶*的 alsin，引起青少年起病、进展缓慢的上运动神经元亚型ALS和遗传性婴儿痉挛性截瘫。该基因突变呈常染色体隐性遗传，其所致运动神经元病的平均发病年龄在6.5岁左右，多表现为面肌痉挛、强笑、构音困难、痉挛步态、轻度肌萎缩以及感觉异常等，部分患者在12-50岁瘫痪在床。*起病的典型ALS中尚没有alsin突变的报道。
3、TARDNA结合蛋白基因(TARDNA- bindingprotein)：ALS10位于染色体1p36.2，编码基因TARDBP，其蛋白产物包含414个氨基酸，目前已经在该基因中发现与 ALS相关的44个突变类型。ALS或额颞叶痴呆(frontotemporaldementia，FTD)患者神经元胞浆中可以出现含有由该基因编码的蛋白TDP-43的包涵体，该蛋白参与RNA的转录加工过程，正常情况下该蛋白定位于细胞核中。目前认为TARDBP突变导致脊髓前角的运动神经元和胶质细胞中的TDP-43蛋白从细胞核转移到细胞质的再分布对ALS和FTD的发病有重要意义。有报道显示，4-6%的家族性ALS患者有TARDBP基因突变而无SOD1突变，约不到2%的散发性ALS患者有TARDBP的突变。大部分TARDBP突变患者罹患典型ALS，其中77%为脊髓起病，表现为下运动神经元损害为主的患者可以占到39%。但也有报道称其表现为ALS伴认知损害、爆发性FTD、不伴ALS的FTD、伴有锥体外系损害体征的ALS、不伴有运动神经元病的FTD合并帕金森综合征等，甚至最近报道称它存在于临床确诊的帕金森病患者中。
4、肉瘤融合基因(FUS/TLS)：TARDBP基因的发现加速了类似基因的筛查，包括已知连锁区域16q11.2的候选基因FUS。FUS基因编码526 个氨基酸的蛋白质，其编码蛋白与TDP-43类似，是一种DNA、RNA结合蛋白，属于转录*因子，具有加工mRNA、保持遗传物质稳定性的功能，并且与肿瘤形成有关。目前已经发现42种涉及该基因的突变，其中大部分错义突变发生在外显子14和15，编码蛋白的C-羧基端，最常见的突变为 Arg521Cys。位于外显子3、5、6、14和15的突变也相继被报道。该基因突变的相关表型为典型ALS，多表现为下运动神经元损害为主，少有累及延髓。对携带该突变基因患者的病理检查发现在患者细胞的胞浆中有泛素阳性的包涵体以及FUS蛋白异常聚集的出现。也有部分患者伴有认知损害、FTD或帕金森综合征，或表现为不伴ALS的FTD。有流行病学研究表明，FUS基因突变存在于4-6%的家族性ALS和0.7-1.8%的散发性ALS患者中。
5、 VAMP相关蛋白B型基因(VAMP-associatedproteintypeB，VAPB)：ALS8定位于染色体20q13.3，编码基因 VAPB，包含99个氨基酸，其蛋白功能涉及内质网和高尔基体之间的物质运输和分泌。目前已经发现3个的突变类型，分别是Pro56Ser、 Thr46Ile、Ser160Del，其中Ser160Del在患者组与对照组中的发生频率相同，因此不具有致病性。最早通过对8个巴西家庭(其中7个为葡萄牙家系，1个为非洲家系)的连锁分析发现该基因突变(Pro56Ser)。研究发现这8个家系在该基因起始端有段共同序列，与葡萄牙裔一致。 Pro56Ser突变导致细胞内产生包含突变蛋白的不溶性聚合物。具有Pro56Ser突变的ALS患者还有德国人、日本人和美国人，奇怪的是葡萄牙人中尚未发现该基因的突变。
6、血管生成素基因(angiogenin，ANG)：ANG 基因定位于染色体14q11.2上，编码包含147个氨基酸的蛋白质，参与血管内皮生长因子的代谢旁路。之前的研究发现，无嘌呤核酸内切酶基因APEX1 与ALS相关，而ANG与APEX1之间存在连锁不平衡关系。目前已经在该基因区发现错义突变17个，但是其中仅Lys17Ile与ALS发病相关的，因此该基因是ALS的罕见基因。
7、视神经蛋白基因(optineurin，OPTN)：OPTN基因定位于染色体10p15-p14上，编码含有577个氨基酸的蛋白质，目前已发现5个该基因的突变类型。该基因最早在原发性开角型青光眼与共济失调(primaryopenangleglaucomaandataxia，POAG)患者中发现，后来在家族性ALS家系和散发性ALS亲属的纯合子图谱中发现了该基因突变。在两个家族性ALS家系的4名患者中发现了一个显性遗传的错义突变 Gln478Gly;两名同胞中发现了2个隐性突变，导致外显子5的缺失突变;还有从两个家族性ALS家系各一名患者中发现Gln398Del无义突变。有研究显示，视神经蛋白和细胞核因子κ-B的位置可能引起不同的临床表型。
8、 Ataxin-2(ATXN2)：Ataxin-2基因定位于染色体12q24上，该基因CAG-三核苷酸重复序列扩增至34或更长片段与脊髓小脑共济失调2型(spinocerebellarataxiatype2，SCA2)相关。SCA2也有运动神经元病的表现，并有病例报道称其可以是SCA2的主要表现。扩增至中等长度(27-33片段)的ATXN2基因是北美人群罹患ALS的重要危险因素，这在sALS和fALS四个大样本人群研究中得到证实。这些结果表明SCA2和ALS很可能代表两种相反的临床结果，ATXN2中等长度扩增片段与以ALS为代表的运动神经元退行性变相关，而更长的扩增片段则会导致脊髓小脑性共济失调。
9、泛素蛋白2基因(ubiquilin2，UBQLN2)：一个五代人的X-连锁显性遗传的ALS家系被发现与UBQLN2基因突变相关，该突变编码一种类似泛素的蛋白。部分患者还伴有FTD。分析其他ALS和ALS-FTD家系发现不存在男性-男性的遗传，这与之前ALS是X-连锁显性遗传的观点相一致。男性ALS患者的发病年龄明显比女性小，推测可能原因是男性是突变半合子而女性则是突变杂合子。在47例ALS患者(包括sALS、fALS和ALS-FTD)中，每一位都有泛素蛋白2的病理改变，提示这可能是所有ALS的共同最终通路。
10、 C9orf72相关ALS：早在1991年，在瑞典一个大家系中发现很多代人罹患ALS或FTD，推测这两种疾病存在一个共同的遗传性病因。每位患者都有一位罹患ALS或FTD的父(母)亲，没有人同时罹患两种疾病，这表明有一个共同遗传因素导致ALS或FTD。对这个家系和之后13个类似家系的连锁分析发现这些人群的共同遗传因子位于9p21.1。这一致病基因缺陷被认为是GGGGCC六核苷酸重复序列扩增的结果。(GGGGCC)n位于9p21.1非编码外显子1a和1b之间的内
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时间：2022-06-19 04:36
很多人一般支持这种观点，即运动神经元病是由遗传易感性个体，暴露于不利环境造成的。在确定了家族性的肌萎缩侧索硬化存在超氧化物、歧化酶基因突变后，对运动神经元病的遗传和病理、生理学的理解有了相当大的进步。一些证据支持有一些潜在的运动，神经元病理生理学的影响因素，他们包括神经微丝结构和功能障碍、线粒体损伤和功能障碍以及谷氨酸兴奋性毒性和继发性的自由基毒性的氧化损伤和继发性的小胶质细胞激活的神经再生受损等。
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时间：2022-06-19 04:36
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时间：2022-06-19 04:37
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时间：2022-06-19 04:37
