杰克说药丨蛋白酶抑制剂(1):治疗高血压的ACE抑制剂
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发布时间:2024-04-29 19:50
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时间:2024-05-03 08:03
在生化世界中,蛋白酶如600种精密的“生物剪刀”,在细胞内的多种功能中扮演着关键角色。其中,蛋白酶抑制剂,特别是3CL酶抑制剂,如辉瑞的nirmatrelvir和盐野义制药的ensitrelvir,在新冠治疗中备受瞩目。然而,本文将焦点转向另一种重要的药物类别——血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,它们在调节血压中发挥着决定性作用,通过阻断血管紧张素Ⅰ向Ⅱ的转化,从而影响血压的动态平衡。
1967年,John Vane的发现改变了历史,他揭示了巴西毒蛇蛇毒的神奇力量,它能够抑制ACE,这促使了首个ACE抑制剂——施贵宝研究所的泰普罗肽(SQ 20,881)的诞生。David Cushman和Miguel A. Ondetti的深入研究带来了关键性的突破,他们从泰普罗肽的琥珀酰-1-脯氨酸(2)入手,通过优化结构,提升活性。例如,硫醇3的引入提升了活性1.6倍,而4号分子(D-(R)-2-甲基琥珀酰-1-脯氨酸)的甲基化更是将IC50降至22 nM,开启了小分子药物占据ACE活性位点的新篇章,这便是卡托普利(5)的诞生,1978年的批准标志着口服ACE抑制剂时代的开始。
卡托普利的独特之处在于它通过与锌原子的螯合,而非完全占据酶位点,从而抑制ACE。这一策略开启了“me-too”药物和结构导向药物设计(SBDD)的新纪元。然而,早期的巯基相关副作用并未停止研究的脚步,默沙东和百时美施贵宝的改进如依那普利(8),通过酯化改善了生物利用度,消除了副作用,1985年上市。随后,赖诺普利(9)等更多ACE抑制剂相继涌现,展示了药物研发的不断进步。
从依那普利拉到福辛普利拉(尽管亲脂性较差)、亚磷酸福辛普利(口服吸收优良)以及喹那普利和贝那普利,ACE抑制剂家族的多样化显示了结构药物设计的精细与创新。这些药物各有17种不同的变体,主要区别在于它们与ACE活性中心的锌和S2'口袋的结合方式。尽管有干咳等常见副作用,偶尔与缓激肽水解有关,但ACE抑制剂的临床效益巨大,每年治疗高血压的收益超过600亿美元,其研究价值和临床应用的重要性不容忽视。
深入探索这些科学进展,我们见证了从天然底物到药物的转化,以及药物研发如何影响人类健康的历程。引用文献丰富,它们揭示了这一领域的深度和广度,为我们提供了关于ACE抑制剂历史和未来发展的珍贵视角。