uPA/uPAR,纤溶系统的关键角色——在疾病治疗中的潜力
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发布时间：2024-05-09 09:17
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时间：2024-05-11 20:52
uPA/uPAR：纤维溶解系统中的关键角色——在疾病治疗中的*性潜力
在生物学领域，尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）与它的受体uPAR共同构成了一个精密的纤溶系统，它们在细胞增殖、迁移、侵袭以及纤维溶解过程中发挥着至关重要的作用。1947年，MacFarlane和Pilling的开创性发现揭示了uPA在尿液中的纤溶活性，随后由Sobel和同事们命名，赋予了它“尿激酶”的荣誉[1, 2]。
uPA，作为一种蛋白水解酶，它的核心使命是激活纤溶酶原，将其转化为纤溶酶，后者则是分解纤维蛋白、解除血栓和组织纤维的强大工具。uPA不仅在纤维溶解中扮演要角，还与细胞的迁移、侵袭以及肿瘤的生长和扩散密切相关。uPAR作为uPA的受体，坐落在细胞膜上，通过与uPA的结合，*细胞的动态行为，包括迁移、侵袭和融合，同时也参与细胞粘附、信号转导和炎症等复杂过程[3]。
在肿瘤学中，uPAR的过度表达在肿瘤组织中尤为显著，这使得它成为极具临床潜力的治疗靶点。研究发现，uPAR的激活路径可能协助癌细胞抵抗药物治疗，并降低其细胞毒性影响[4, 5]。癌症中uPAR基因的异常表达*机制，如Sp1、NF-κB、TCF和HIF-1α等转录因子的激活，为开发针对uPA/uPAR的疗法提供了新的思路。
近年来，药物研发者们紧锣密鼓地探索uPA和uPAR的潜力，已有344个候选药物进入临床试验阶段，其中WX-671，由领晟医疗引进的德国Wilex公司产品，已进入临床Ⅱ/Ⅲ期，针对胰腺癌的联合疗法展现了显著的疗效[6]。兰州大学第二医院的研究团队更在SCIENCE ADVANCES上发表了重要成果，他们针对弥漫型胃癌，确认了uPAR的特异性过表达，并设计出结合免疫疗法的策略，抗uPAR和PD-1的联合治疗展现出前所未有的抗肿瘤效果[6]。
在基础研究层面，百奥动物公司通过基因编辑技术，已经开发出针对uPA/uPAR的模型小鼠，为临床前药物研究和基因功能探索提供了有力的工具，如B-hUPA/hUPAR小鼠模型，它们的蛋白表达分析，揭示了uPA和uPAR在不同细胞类型中的特异性分布[具体数据未在改写中显示]。
uPA/uPAR这对搭档在疾病治疗中的潜力正日益被挖掘，随着更多研究的深入，我们有理由期待它们在未来的临床实践中扮演更加重要的角色，为各种纤维溶解相关疾病提供全新的治疗可能。让我们拭目以待，这两位关键角色将如何改写医学史，为人类健康带来福音。
参考文献：
MacFarlane R, Pilling J. Fibrinolytic activity of normal urine. Nature (1947) 159(4049):779.
Sobel G, Mohler S, et al. Urokinase-an activator of plasma profibrinolysin extracted from urine. Am J Physiol (1952) 171(3):768–9.
Mahmood N, et al. Front Oncol. 2018 Feb 12;8:24.
Mazar AP. Urokinase plasminogen activator receptor choreographs multiple ligand interactions: implications for tumor progression and therapy. Clin Cancer Res (2008) 14(18):5649–55.
Gonias SL, Hu J. Urokinase receptor and resistance to targeted anticancer agents. Front Pharmacol (2015) 6:1–6.
Long Qin, Long Wang, et al. Therapeutic strategies targeting uPAR potentiate anti–PD-1 efficacy in diffuse-type gastric cancer.Sci. Adv. 8, eabn3774 (2022).
