Cell Metabolism丨线粒体异柠檬酸脱氢酶通过抑制抗氧化剂代谢和组蛋白...
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发布时间：2024-04-28 14:30
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时间：2024-08-20 14:43
细胞代谢揭示：线粒体IDH2如何重塑CAR T细胞疗法</
CAR T细胞疗法的治疗潜力受限于复发和低反应性，但一项研究发现，FDA批准的IDH2抑制剂enasidenib（ENA）正以独特的方式推动疗法的突破。通过精细调控葡萄糖利用与乙酰-CoA水平，ENA不仅减轻了氧化压力，还促进了记忆CAR T细胞的形成，从而显著提升抗瘤效应（如图1所示</）。
在一项深入的筛选实验中，ENA在37种化合物中脱颖而出，显著提升了CAR T细胞的存活率和持久性，特别是在B-ALL细胞挑战中（图2</）。经过进一步分析，ENA的作用机制主要通过调控线粒体功能，强化了CAR T细胞的治疗持久性。
研究发现，ENA处理的L+ CAR T细胞中，Tscm（记忆干细胞样）和Tcm（中央记忆细胞）亚群显著增多（图1C、1D</），同时降低了PD-1、TIM-3和LAG-3表达，从而增强细胞活力和增殖（图1E-H</）。ENA处理促使CAR T细胞记忆表型增强，而细胞衰竭减少，相关基因表达也随之调整（图1I-J</）。在体内实验中，ENA处理的CAR T细胞表现出更强的抗肿瘤能力，如清除Nalm6白血病的速度加快，生存期延长，并显著提升了对难治性和复发性白血病的治疗效果（图2</）。
在实体瘤治疗中，CAR T疗法面临严峻的挑战。通过GD2-28ζ CAR T细胞和骨肉瘤CDX模型的研究，证实了ENA预处理可以显著提升CAR T疗法的疗效并延长生存期（图3</）。ENA通过抑制IDH2，主要影响IDH2而非IDH1或IDH3，强化了CAR T细胞的功能。特别是IDH2抑制导致糖酵解转移至PPP途径，增加G6P和PPP相关酶的表达，同时降低ROS水平，从而保护细胞免受氧化损伤（图4</）。
抑制IDH2的作用机理揭示了抗氧化与记忆形成的关键</：
IDH2通过PPP途径影响细胞增殖，特别是通过NADPH和GSH的还原能力。抑制IDH2降低整体ROS，但保持线粒体ROS的稳定（图5</）。
使用ROS诱导剂MENA的研究表明，ROS水平的降低与记忆表型的增强和衰竭减轻紧密相关。MENA可以部分逆转这些效应（图6</）。
PPP活性至关重要，如G6PDi-1抑制PPP活动会逆转IDH2抑制导致的ROS降低和细胞衰竭，记忆表型受损（图7</）。
尽管N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂能够缓解细胞凋亡和促进记忆细胞富集，但与ENA的效果相比略显不足（图8</）。
IDH2主要通过PPP途径影响CAR T细胞的记忆形成，但可能还有其他未被揭示的机制（图9</）。
更深入的研究揭示，IDH2通过表观遗传调控细胞膜上的柠檬酸盐代谢，尤其在ENA抑制下，CAR T细胞中的异柠檬酸和柠檬酸积累，而α-KG水平保持稳定，线粒体α-KG下降（图10</）。这表明IDH2可能通过非α-KG途径对CAR T细胞功能产生影响。
值得注意的是，抑制ACLY活性可以降低H3K27ac水平，而乙酸盐的补充则通过ACS转化为乙酰-CoA，有助于提高H3K27ac并促进记忆亚群的形成（图11</）。这表明IDH2抑制增强了H3K27ac修饰，与T细胞功能和代谢状态的改善密切相关，如记忆T细胞特征的表达增强（图12</）。
在葡萄糖受限的环境中，IDH2抑制剂的使用改善了CAR T细胞的代谢适应性，使其能在低浓度葡萄糖下存活并增强其杀伤力（图13</）。通过ENA预处理，CAR T细胞在体内外扩增过程中的损伤得以减轻。研究结果表明，恶劣的营养条件会抑制CAR T细胞的功能，而IDH2抑制通过提高细胞的适应性，使疗法在低葡萄糖和连续杀伤测试中表现更佳（图14</）。
