什么是免疫治疗?可以治疗癌症吗
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发布时间：2022-12-23 00:07
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时间：2023-09-28 14:08
肿瘤免疫的定义是动员病人自体的免疫系统，去杀死肿瘤细胞从而达到治疗癌症的作用。目前应用在临床上并取得了很好效果的是如下三个方向的免疫疗法：免疫检查点阻断，CAR-T细胞治疗，肿瘤疫苗。
1）免疫检查点阻断：通过阻断免疫抑制通路，激活免疫细胞。主要靶点是PD1/PDL1通路，CTLA4通路。基本使用阻断抗体。目前最多的临床试验方案就是各种找CP，各种联用，一线使用。只要有响应的病人，获益一般超过化疗。
最大的问题，响应率不够。除了几种高响应率的疾病：霍奇金淋巴瘤（87%），黑色素瘤（40-70%），Merkel细胞瘤（56%），高MSI癌症（53%）。剩下的响应率都十分感人，非小细胞肺癌（20%），头颈癌，胃癌，膀胱及尿道癌（15%），肾癌（25%）。为什么响应率不高？不知道。有没有响应率的Biomarker？没有。这两点是亟待解决的。
小分子免疫抑制剂或者免疫*剂的研究，今年凉了一个IDO抑制剂，和PD1抗体联用治疗黑色素瘤三期临床失败。但也不能把IDO一棒子打死，毕竟一期二期数据惊艳。可能换个适应症和给药方式结果就不一样了。靶向PD-L1和VISTA的口服小分子抑制剂CA170还在临床试验，等待三期结果。
免疫检查点抑制作用机理
2）Car-T细胞治疗。这个我之前做过详细总结，可以移步这个答案（Cool Ape：CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克？）。总而言之，Car-T的临床进展就是血液瘤，尤其是B细胞恶性肿瘤的响应率极高，很多患者能得到完全缓解。两个靶向CD19的Car-T已经上市，多个中国Car-T项目申请临床。
目前存在问题：对于血液瘤：1，一次治疗后产生耐药，解决方法多靶点Car-T；2，部分患者的T细胞扩增失败，解决方法是开发通用型Car-T，把所有TCR都敲除干净。
对于实体瘤：1，免疫抑制微环境影响了Car-T的疗效，影响T细胞扩增。现在的研究方向是和各种免疫激活疗法联用，很多公司尝试在Car-T上表达可溶性PD1之类；2，on tumor, off target毒性，现在的解决方法是开发多特异Car-T，或者装载各种开关。
3）肿瘤疫苗
HPV疫苗已经广泛应用了，这个就不说了。另外肿瘤疫苗未来最大的潜力在于应用于个体化治疗。肿瘤一个重要特征就是遗传改变的积累， 这些突变产生的肿瘤抗原多肽，可以被自体T细胞识别，是很好的肿瘤疫苗靶点。每种肿瘤都有非常特异的突变，而且每个病人之间的突变也非常不一样。所以肿瘤疫苗有可能能够成为第一个真正意义上的个体化治疗手段。已经有三个恶性黑色素瘤的个体化疫苗治疗临床试验正在进行（我个人觉得恶黑会是第一个被彻底治愈的实体瘤），前期结果证实了药效及安全性。
个体化肿瘤疫苗的治疗方案
4）其他
除了上面三个进展比较好的免疫疗法，还有很多其他尝试，比如微生物组学。肠道微生物领域这两年火到吃屎疗法都有人研究，但这并不是没有道理。除了疾病状态人体微生物组和健康差异巨大，微生物组和肿瘤免疫治疗的效果有非常明显的关系，抗生素可以很明显的降低PD1疗法的疗效，而特定的肠道微生物组的存在，预示着非常好的PD1疗效。未来微生物组在免疫疗法里面的应用，不管是诊断还是治疗，都是很有潜力的。
还有针对肿瘤相关巨噬细胞的疗法，巨噬细胞可塑性非常强，可以是抗癌的M1型，也可以是促进癌症抑制免疫的M2型，遗憾的是，肿瘤微环境中，巨噬细胞基本都是M2型。靶向肿瘤相关巨噬细胞最知名的例子应该是靶向并阻断CD47/SIRPa通路，从而促进巨噬细胞对肿瘤细胞吞噬的尝试。CD47高表达在肿瘤细胞上，通过结合肿瘤浸润巨噬细胞的SIRPa，告诉巨噬细胞，“别吃我，友军”。通过CD47中和抗体阻断了之后，巨噬细胞开始攻击吞噬肿瘤细胞。最早的两个临床一期试验（实体瘤和淋巴瘤）今年应该会公布数据，根据去年年底的结果，安全性没有问题。另外一个靶向Macrophage的尝试是直接清除M2 Macrophage，比如使用CSF1R的阻断抗体，可以直接杀死M2巨噬细胞，和PD1疗法联用，临床前效果极好。临床试验还没有结论。但有报道说，清除了巨噬细胞，反而有免疫抑制性更强的mdsc细胞替代巨噬细胞浸润到肿瘤里，这就很尴尬了。
除此之外还有林林总总很多临床前的尝试，我们拭目以待。
上面我总结了几个肿瘤免疫疗法目前存在的问题，但免疫疗法其实还有一个非常重要的问题，那就是你愿意花多少钱买一个月的命，花多少钱买一年的命。免疫检查点抑制剂一年15万美金，大部分癌症只有20%响应率。诺华Car-T一个疗程47万美金，相当概率复发。1995年，使用抗癌药物延续一年寿命的成本是54000美金，到现在，这个数字是25万美金。这个问题的解决也许依赖于突破性的技术，也许依赖于整个产业链的进步，但肯定不是一朝一夕的。
