拉米夫定的应用
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发布时间：2022-05-31 05:04
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时间：2023-10-09 10:09
拉米夫定作为抗病毒药，用于乙型肝炎病毒感染所致肝胆疾病的治疗。
拉米夫定英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶（2’－3’deoxy-3’-thiocytidine），又称3-TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg血清转换率分别为22% 、29% 、40%、47%和50%[1-3] ；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC（肝细胞癌）发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61- 63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与*相似，安全性良好[64,65]。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。 乙肝病毒很难被彻底消灭。无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这就证明了乙肝治疗需要“长治”才能“久安”；在做到长期治疗的同时，规范用药也不容忽视。甚至耐药，导致疾病进展。因此，在治疗期间一定要做到长期用药、规范用药。
疗效
判断抗病毒治疗的疗效要看它是否能够减少肝硬化和肝癌的发生，4种口服抗病毒药物在抑制乙肝病毒复制和e抗原转阴上的效果都不错，但只有拉米夫定有超过10年的延缓疾病进展、减少肝硬化使肝癌发生的临床数据。研究显示拉米夫定抗病毒治疗3年能够使肝硬化的发生率降低55%，肝癌的发生率降低51%；拉米夫定10年随访数据证实：75%的肝纤维化患者达到了组织学改善，其中18.8%患者的肝纤维化被完全逆转。可见，只有长期治疗疗效好的药物才能使患者最大程度的获益。患者在选择抗病毒药物时更需关注长期的治疗效果。
副作用
因应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，甚至终身治疗。该类药物引起的不良反应亦受到广泛关注。动物实验中的致实体瘤的风险困扰着医生和患者。而应用核苷（酸）类似物引起的不良反应的文献报道如肌病、肾毒性、周围神经病、乳酸酸中毒等更是关注的焦点。这些由药物引起的副作用一旦出现却没有及时采取措施，很有可能危及生命。因此，高度重视口服抗病毒药物的安全性，定期检测CK等指标，对坚持长期治疗起着积极的作用。比较4种口服抗病毒药物，其中拉米夫定已上市十年，是用于治疗慢乙肝的口服抗病毒类药物中上市最早的药物，适用人群最广，安全性好。
注意事项
⒈治疗期间应由有经验的肝炎专科医生对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。
⒉少数患者停止使用拉米夫定后，肝炎病情可能加重。因此如果停用该品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶 化，应考虑重新使用该品治疗。
⒊对于肌酐清除率<30毫升/分的患者，不建议使用该品。
⒋妊娠期间一般不应使用该品，除非在特殊情况下，医生考虑使用该品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用该品哺乳妇女服用该品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。
⒌尚无资料显示孕妇服用该品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
⒍该品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。
⒎拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如：甲氧苄啶）同时使用时、拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功损害的患者应注意。 药学原理
拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验*染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
拉米夫定口服后吸收良好，*口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用该品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。
适用人群
适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准：
1、HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。
2、HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。
3、ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）。
用法用量
口服，*每次0.1g，每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg，每天一次。12岁后，须用*剂量100mg每天一次。
疗程，2011年新版《指南》指出：治疗乙肝的总疗程至少应达到2年以上。并且，即使达到停药指征巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。
服用时间
拉米夫定可以长期服用。拉米夫定是上市时间最久，临床经验最多的抗病毒药物。长期规范的治疗可有效的减少、延缓疾病进展。《指南》指出，乙肝治疗的最终目标是“减少肝硬化、肝癌的发展”。而在乙肝治疗领域内具有里程碑意义的4006的3年研究发现，经过核苷类药物（拉米夫定）治疗32个月后，可以把疾病进展减少55% ，肝癌的发生率减少51%。拉米夫定10年随访结果更是发现：坚持长期口服抗病毒药物的治疗不仅可使肝纤维化得到显著改善，甚至使得部分患者早期肝硬化得到逆转。
长期服用的副作用
1.服用拉米夫定后，有10%的患者有短暂的淀粉酶和脂肪酶的升高。
2.长期服用后，一般是治疗超过6个月以上的患者，可能会出现HBV病毒DNA聚合酶的变异(常见的称YMDD变异)。但研究也认为，该种情况下继续应用拉米夫定仍有临床疗效。
3.拉米夫定在所有研究过的患者人群中耐受性良好。在二期和三期临床试验中，没有因总剂量增加和疗程的延长而出现相关不良反应的发生率的增加。推荐阅读恩替卡韦。
4.拉米夫定长期治疗可显著延缓HBeAg阳性慢性乙肝患者疾病进展(P<0.005)，减少肝硬化肝癌的发生。有学者研究观察了拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者5年的长期疗效。研究结果显示，拉米夫定可持续抑制病毒复制，持续维持ALT复常，HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，HBeAg血清学转换持续的患者比例为80%。
5.虽然拉米夫定治疗乙肝的效果明显，但采用拉米夫定治疗6个月以上者可以发生乙肝病毒变异。治疗1年后，乙肝病毒变异的发生率为10%~20%，且随着治疗时间的延长，变异出现率升高。
长期服用的不利影响
拉米夫定是核苷类抗病毒药物，主要适用于成年慢性乙肝患者的治疗，可有效抑制病毒的复制，同时促进受损肝细胞的修复与再生。此药有一定的治疗效果，但不宜长期服用，主要是因为：
拉米夫定这种药通常需长期服用，疗程较长，但是很多患者反应，在长期服用此药的过程中会有很多不良问题出现，比如会让患者出现一些不良的症状，如头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、消化不良等等，其实这些不良症状并不是患者们最在意的，因为除此之外，长期服用此药会导致耐药性发生，而且不易停药，因为一旦停药不当，很可能会导致病情再次反弹，严重影响前期的治疗效果，所以有不少患者认为此药不宜长期服用。
停药标准
拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。
停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的：1、拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。
⒉慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe?HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。
⒊慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。
⒋慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药（请咨询在线医生），同时联用大剂量胸腺肽和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。
⒌服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。
⒍治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。
拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。
⒈未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。
⒉若乙肝病毒变异，产生耐药性。变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。
如果复发，处理方法为：
⑴用药前详细介绍该药特点和注意事项，在患者承诺遵守医嘱的前提下应用拉米夫定。
⑵用药过程中定期复查肝功能和病毒复制指标，开始服药后15日复查1次肝功能，肝功正常后可2-4个月左右复查1次。HBV-DNA 1-2个月查1次，HBv-DNA转阴后可3个月复查1次。服药后4个月复查HBeAg。一般来说，HBV-DNA和HBeAg转阴后再巩固3个月方可停约。
⑶在病情好转后经常督促患者按时服药，及时消除患者道听途说的所谓“新药”、“特效药”的迷惑，防止患者自行停用拉米夫定改用其他药品，引起病情复发。
⑷在疗程结束时应用干扰素等药序贯治疗，或用苦参素等抗病毒药联合治疗。也可在用拉米夫定的同时配用其他抗病毒药，或配合中药辨证施治，有利于防止或减少复发。
⑸长期应用拉米夫定后少数患者HBv变异，可以考虑改用思替卡书或阿德福韦，据报道对已经产生变异的耐药病毒，二者仍具有良好作用。
