羟醛反应的现代方法与变化
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发布时间：2022-11-27 04:13
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时间：2023-10-14 04:23
现代化学方法学使羟醛反应的应用更为广泛，其常伴随使用催化量的手性配体。当反应使用少量的光学纯配体，则可诱导光学纯产物的形成，该反应称作“催化的非对称”反应。现下列催化非对称反应就可实现： 向山羟醛反应是在路易斯酸，如三氟化硼或四氯化钛的催化下，硅烯醇醚对醛的亲核加成反应。向山羟醛反应并不符合齐默曼-特拉克斯勒模型。卡雷拉（Carreira）发现了一种很有用的利用硅烯酮缩醛的不对称合成法，值得注意的是该反应具有高度的对映选择性及广泛的底物适用性。
该方法常应用于非支链脂肪族醛，由于在对映面两侧的电性和手性差别较小，该底物的亲电性对于催化不对称反应的通常较弱。 乙烯类似物（Vinylogous）的向山羟醛过程还可以形成催化非对称性反应。下图展示了仅对芳香族醛的有效反应，其机理被认为与具手性且金属-键合的二烯醇有关。
近期发现一种新型埃文斯助剂：克里明斯（Crimmins）噻唑硫酮，能够使反应的收率、非对映选择性和对映选择性都大大提高（虽然不及埃文斯的例子）。不同于早期的埃文斯助剂，噻唑硫酮对乙酰羟醛反应同样有效，且可以通过使用少量(-)-金雀花碱得到“埃文斯顺式”或“非-埃文斯顺式”加成物。该反应被认为是通过形成钛-键合六元环过渡态进行的，而该过渡态类似于埃文斯助剂。 羟醛反应的另一个最新进展使用了手性二级胺催化剂进行反应。这种二级胺和酮反应会短暂形成烯胺，并与合适的醛进行对映选择性加成。胺与羰基化合物反应得到的烯胺（类似于烯醇）可作为亲核试剂参与反应，而后胺从产物上脱除重新进入催化循环。烯胺催化法总体都基于一些有机小分子，因此是一种有机催化。在下例中，脯氨酸对于催化三酮的环化反应非常有效：
该反应即Hajos-Parrish反应（同样还称为Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应）Hajos-Parrish条件仅需要催化量的脯氨酸（3mol%）。该反应没有非手性反应的问题，因为过渡态的烯胺中间体比酮（前体）的烯醇式更具亲核性。这种策略非常实用，因为它提供了一种简单的进行对映选择性反应的方法，而且不需要使用昂贵或有毒性的过渡金属催化剂。
值得一提的是脯氨酸-催化的羟醛反应不具有任何非-线性效应。（线性效应是指：产物对映选择性的比例直接与催化剂的光学纯度相关）。结合同位素标记得到的证据及计算化学研究，假定的脯氨酸-催化的羟醛反应机理如下所示： 这种策略允许竞争性的双醛交叉羟醛反应。通常两醛之间的交叉-羟醛反应都是具有竞争性的，因为它们很容易聚合或进行非选择性反应而得到混合产物。第一个例子如下：
基于烯醇的羟醛加成反应会优先形成顺式产物，与此相反的是，有机催化形成的加成产物是反-选择性的。在许多实例中，有机催化条件可以非常温和而防止多聚化。然而由于两种亲电试剂都能产生烯醇化质子，为了提高选择性就必须使用注射泵缓慢滴加亲电试剂进行控制。如果其中的一种原料不具烯醇化的α氢原子或β侧链，就可以实现可控制的加成反应。
麦克米伦和同事于2004年发现了一个很好的展示不对称有机催化羟醛反应的例子，他们通过不同的方法保护碳水化合物（糖类）。传统合成己糖的方法是使用多重保护-脱保护策略，共需要8至14步完成，而有机催化法能够作用于许多相同底物，且仅用两步就可顺利完成。该反应使用了脯氨酸-催化的α羟基醛的二聚反应，然后进行几步向山羟醛环化反应完成合成。
α羟醛的二聚化反应要防止羟醛加成物进一步发生加成反应。早期的研究表明能够耐受α-烷氧，或者α-硅氧的保护基适用于此反应，因为能耐受吸电子基团（如乙酰基）的醛都不具反应性。保护后的赤藓糖产物通过向山羟醛加成，而后进行半内缩醛化化转化为四种不同的糖分子。这需要在向山加成中进行适当的非对映体控制，并且产物硅氧碳正离子会优先环化，而不是进一步进行羟醛反应。例如，葡萄糖、甘露糖、阿洛糖都可通过此法制备：
普通的羟醛反应中，羰基化合物都是进行去质子化形成烯醇。烯醇加入到醛或者酮化合物中形成醇盐，然后进行酸化和后处理。有一种更好的方法，理论上能够不需要多步操作，而可“直接”进行一步反应。其想法是利用金属催化剂在羟醛加成的过程中释放。而问题在于反应产生的醇盐比起始原料具有更强的碱性。产物和金属离子紧密键合，从而不让它与羰基原料继续进行反应。
由埃文斯发现的一种方法，是使用硅基化的羟醛加成物。一种硅试剂如三甲基氯硅烷加入反应用于代替金属离子结合醇盐，并允许金属催化剂的循环利用。该法减少了反应步数，降低了试剂消耗，使反应更经济且适用于工业领域。
一种最近由Shair发现的仿生合成法，使用β-硫酮酸作为亲核试剂。其中一半的酮酸在反应中进行了脱羧。其过程非常类似于通过聚酮合成酶来应用丙二-辅酶A。示例中的手性配体为双恶唑啉。有趣的是，芳香族和支链脂肪族醛在此例中无法很好的进行反应。
