锗是否有毒?

发布网友发布时间：2022-04-23 07:41

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唐任寰胡少文

(北京大学技术物理系北京 100871)

摘要综述了有机锗抗肿瘤药物，对 β ━ 羧乙基锗倍半氧化（ Ge ━ 132 ）和螺锗在肿瘤学中的作用以及抗癌效应机制作出评价。自 80 年代起至今，又有含硫杂、柠檬酸、氨基酸、苯基锗化合物，以及锗酵母、含锗中草药等被先后合成出来。在几类具有生物活性的有机锗化合物中，仍首推 Ge ━ 132 、螺锗及其衍生物为低毒有效抗肿瘤候选药物。然而对于锗导致的毒性及其机理仍需进一步加以探讨。

关键词 β ━ 羧乙基锗倍半氧化物， Ge ━ 132 ，螺锗，抗肿瘤药物

锗是位居元素周期表第 IV 主族的准金属元素，外层电子结构为 4s24p2，有可利用的 4d 轨道，通常为 4 价。锗在地壳中的分布属于典型的稀散元素，在自然界中有 5 种稳定同位素： 70Ge(20.52%)、 72Ge(27.43%)、 73Ge(7.76%)、 74Ge(36.54%)、 76Ge(7.76%)。

锗与同族元素类似，易于形成有机化合物， Ge ━ C 键能为 238~247 kJ mol-1 ，热稳定性高，可经蒸馏（分馏）、萃取、色谱等方法分离纯化。很多植物中都含有限量锗，如人叁、党叁、白芷、枸杞、灵芝草、芦荟和茶叶等在内。尽管迄今尚不能确定锗是人体必需的微量元素，但是由于某些药物的医疗保健作用被认为是与有机锗有关。 1968 年，长期从事锗化学研究的浅井一彦等即从人叁药效与有机锗含量的相关性出发，首次合成了具有广泛药理活性的水溶性有机锗化合物 ━ β ━ 羧乙基锗倍半氧化物（ Ge ━ 132 ）； 1974 年，具有更高抗癌活性的螺锗被 Rice L.M. 和 Wheeler J.W. 合成出来。 1984 年，刘元方和唐任寰等研究锗对四膜虫细胞和啤酒酵母菌生长的促进作用，发现它的有益生化效应，认为制取锗酵母等作为营养药物是有价值的。 1986 年，唐任寰等进而指出锗是有益元素，值得深入追踪。 [1]

近年来，日本方面关于锗的医疗用途及临床实验报导很多。美国等着重有机锗与防癌抗癌作用的研究。中国微量元素锗研究会 1990 年在上海召开第一届锗研讨会以来 [2] ， " 微量元素 " 杂志即于 1990 年第 3 期首辟锗专栏配合。迄今已开过全国性三届锗研讨会 [3][4] ，并与中国有色金属工业稀有金属情报网联合，收到有机锗方面论文数以百篇计，全面开展了有机锗化合物从合成、分析、毒理、药理、生化和临保健作用的研究，极大地推进了有机锗生物化学和医药学的迅速发展。大有后来居上之势。

在具有生物活性的几类有机锗化合物中．迄今首推有机锗的倍半氧化物、螺锗及其衍生物为低毒有效抗癌候选药物。

1. β ━ 羧乙基锗倍半氧化物（ Ge ━ 132 ）

自浅井一彦等最早报导具有抗癌活性的有机化合物 Ge ━ 132 以来，佐藤博、 Shimauchi 、 Suzuki 等用它对艾氏腹水型肝癌鼠进行治疗，结果平均存活时间明显延长。 80 年代以来，国内学者始关注有机锗的合成及其抗癌活性。 1989 年，南开大学白明章等合成了 15 种锗倍半氧化物，并研究了它们的抗癌活性；广州军事医学研究所和广州医学院药理研究室随后也报导了 Ge ━ 132 。

β ━ 羧乙基锗倍半氧化（ 2 ━ Carboxyethyl germanium sesquioxide ）简称 Ge ━ 132 ，化学式为（ GeCH2CH2COOH ） 2O3 ，由 6 个锗原子和 6 个氧原子相间连接而成的十二元环结构单元组成，其中每个锗原子与 3个桥氧原子联结成延伸的片层结构，从而使 Ge ━ 132 具三维网状结构。它是一种干扰素诱发剂，具抗癌性干扰素的活性。试验证实，它是一种广谱抗癌药物，治疗白鼠的腹水肝癌和肿瘤，阻止淀粉样变性的发生；处理由病毒细胞和原虫类引起的各种疾病，治疗生殖系统癌症，且有免疫调节活性，现已被广泛地用于各种疾病的试验治疗之中。

国内外对不同类型人类肿瘤进行了有机锗的 I 期和 II 期临床研究，证实 Ge ━ 132 在人体内的吸收和分布方式与大鼠相同。 1985~1988 年国内试用 Ge ━ 132 治疗胃癌、肝癌、肺癌等各种晚期癌瘤达 112 例，它对大部份患者具有稳定作用，显着减轻症状。日本对不同类型人类肿瘤的临床试验结果，发现对胃癌、肺癌、胰腺癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌以及多发性骨髓瘤均有较好的疗较，未见副作用。而 Ge ━ 132 的抑瘤活性则与给药途径、疗程有关。近年有关 Ge ━ 132 的临床和抗肿瘤研究分别可见李基俊等 (1995) 、赵蔷和苗健 (1995) [4] 、文振乾 (1993) [5] 、顾生望 (1992) [6] 等人的评述。

卢朝晖等 (1994) [7] 研究了 Ge ━ 132 对实验诱发小鼠前胃癌变过程中的免疫作用；陈越等 (1994) 对鸡马立克氏病毒 (MDV) 的抑制效果；尹浩然等 (1994) [8] 对阻抑治疗胃癌前病变，宋卫生 (1991) [9] 对抑制 DMH 诱导大鼠大肠癌、罗慧玲等 (1994) [10] 对抑制 EpsteinBarr 病毒抗原表达、梁光裕 (1995) 对胃癌、肺癌的治疗等分别作出了有益研究。

木村郁郎 (1991) [4] 介绍了日本有关 Ge ━ 132 抗癌防癌效果的研究，认为单独使用的效果有限，但如作为预防剂使用，则效果明显。 Kuwabara M (1993) 、 Nakada Y.et (1993) [11] 、 SuzukiF (1987) 均对 Ge ━ 132 的抗癌功效作过研究。

严文钰等 (1990) [2] 、 Schauss A.G. (1991) [12] 、陈风麟 (1995) 、王铁艳等 (1995) 、朱朝勇等 (1995) 、许兰文等 (1995) 、杨文秀等 (1995) [4] 分别研究了 Ge ━ 132 的毒性作用。

孔祥瑞 (1992) [13] 曾概括指出 Ge ━ 132 的毒性及其在医疗保健中的作用。 Ge ━ 132 基本上是无毒、无副作用并具有增强免疫功能的物质，我国卫生部已批准它作为食品新资源的保健食品添加剂，在控制量范围内使用是安全的。但尚未批准有机锗为新药，还不能广泛的作为药用。此外，英国在注意到锗的某些毒性时，于 1989 年取缔了锗产品。

毛旭峰等 (1995) 和张树功等 (1995) [4] 将 Ge ━ 132 与天然生物制剂 ZY ━ 93 ━ 2 号合用研究对荷瘤小鼠的作用；宋卫生 (1993) [8] 尝试用中华麦钣石和 Ge ━ 132 预防大鼠大肠癌。他均获得一定的效果。

2. 螺锗

螺锗 (Spirogermanium, SG) 全称为 8 ， 8 ━ ＝烷基 ━ 2 ━ 氮杂 ━ 8 ━ 锗杂螺 [4][5] 癸烷。

螺锗是一种非骨髓抑制性的新型抗肿瘤药物。对治疗淋巴瘤等恶性肿瘤有一定疗效，且具有毒性低的优点；它对骨髓、器官移植造成的自免疫疾病有医疗潜能。

螺锗对 Hela 细胞、 K562 细胞等瘤株均有体外杀伤作用；它与 5 ━ FU 或顺铂化合物有协同作用。动物试验证实，螺锗能治疗腹腔移植性瓦克氏癌肉瘤，对大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用。

80 年代以来，日本、美国、瑞典等国家进行了较广泛的 I 期和 II 期临床试验，表明螺锗对恶性淋巴瘤、卵巢癌、大肠癌、子宫颈癌、前列腺癌及黑色素瘤疗效较佳。

王雪和关烨第 (1993) [14] 介绍了螺锗的合成及药理研究进展。国外 Ettinger D.S.et al (1989) 对螺锗等的抗肿瘤效应， GoodWin J.W.et al (1987) 对中枢神经系统肿瘤， Bui N.B.et al. (1986) 和 Dexeus F.H.et al (1986) 分别对前列腺瘤， Schulman P.et al. (1984) 对淋巴腺瘤、肾瘤， Kuebler J.P.et al. (1984) 和 Pinnamaneni K.et al (1984) 分别对乳房癌进行了 II 期临床试验研究。

Dixon C.et al (1984) [15] 曾指出螺锗对肺部的毒性作用。此外，它对肝、肾、造血系统都有一定毒性。

3. 有机锗抗癌效应的机制

陈红专等 (1990) [2] 、唐任寰等 (1992) 、 (1996) [1] 曾就有机锗化合物的抗癌效应及其可能机制作过评述，大致如下：

3.1 抑制 DNA 、 RNA 和蛋白质的合成螺锗对体内外多种癌细胞株均有直接细胞毒作用。

3.2 增强机体的免疫功能研究最多的是 Ge ━ 132 ，它可使免疫功能低下的人的免疫力逐步恢复正常。其环节可能是： 1. 首先刺激 T 淋巴细胞产生淋巴因子； 2. 淋巴因子活化巨噬细胞变成细胞毒巨噬细胞以及激活自然杀伤细胞 (NK) 活性； 3. 细胞毒巨噬细胞、 NK 细胞等发挥杀伤癌细胞活性。

3.3 抗突变作用：锗化合物可能通过抗突变作用表达抗癌效应。 Ge ━ 132 能抵抗 γ 射线诱发的大肠杆菌 B/rWP2trp 的突变作用。

3.4 自由基清除作用：从而具有抗衰老的作用。 Harisch (1985) 用低浓乳酸 ━ 柠檬酸锗提高大鼠肝细胞内还原型谷胱甘 (CSH) 水平，它具有防止脂质过氧化物形成以及清除体内代谢所产生粒子的作用。 Nakamura 等 (1987) 研究证实， Ge ━ 132 体外即具有对活性氧类的清除作用，从而防止活性氧对细胞产生损伤作用。

3.5 生物电位说：一切病变部位细胞的生物电位均比正常细胞高，癌细胞也是如此，因而它迅速增殖变化。有机锗化合物中的锗原子可产生电荷转移和游离基，自由电子可从高电位癌细胞夺取氢离子，从而降低癌细胞电位，阻抑它的繁殖。

4. 若干具活性的锗化合物

4.1 乳酸 ━ 柠檬酸锗
这是德国推出的锗化合物，它对小鼠 S180 肉瘤、黑色素瘤 B16 和 Lewis 肺癌有中度抑瘤效应，对小鼠结肠癌 C ━ 26 和骨髓瘤 MP ━ 26a 也有一定抑瘤作用，能显着延长白血病和结肠癌小鼠的生存时间，降低纤维瘤等的发生率。在 I 期临床试验中，它能使子宫恶性肿瘤患者显着减轻症状，治疗过程中无毒性副反应出现。

4.2 氨基酸锗
上海第二医科大学陈红专等（ 1990 ） [2] 对一系列氨基酸化合物作了预试，筛选出具有较强抑瘤作用的赖氨酸锗（ Ge ━ 401 ）。李传毅（ 1991 ）研究了它对小鼠 B 淋巴细胞产生抗体的调节作用。
第二军医大学葛学美等（ 1994 ）研究了丙氨酸锗的抗肿瘤活性及免疫效应，结果表明它能明显延长移植 H22 肝癌腹水症小鼠的生存时间，抑制 S180 肉瘤的生长。
上海建材学院高绍仪等（ 1990 ）和第二军医大学赵法汲等（ 1990 ） [2] 分别研究了氨基酸锗氧化物（ AGO ）的抗肿瘤活性及其毒性。

4.3 有机锗 Ge ━ M10
西安医科大学陈高平和庞志功等（ 1994 ） [16] 用 Ge ━ M10 或与中草药的有效成份进行了系列抗肿瘤药理试验，表明它能明显抑制小鼠 S180 移植肉瘤的生长，并对艾氏腹水癌小鼠有明显延长存活期作用，是一种有希望的免疫性抗癌药物。

4.4 其它
张树功等（ 1993 ） [3] 合成和试验了对 ━ （ N ， N ━ ＝甲氨基）苯基锗倍半氧化物（ Ge ━ 132 ）的抗肿作用；唐博恒等（ 1994 ） [18] 观察到锗酵母（ Ge ━ 168 ）对黄曲霉素 B1 诱发肝瘤有抑制作用；此外， jao S.W.et al （ 1990 ）探讨过天然有机锗的活性，刘元方等（ 1984 ） [19] 曾指出锗酵母的营养价值。
在报导过的 200 多种有机锗化合物之外，近年来，南开大学、中科院长春应用化学研究所相继合成了 14 种新型有机锗硫杂五环化合物、 5 类新型有机锗倍半氧化物及硫化物、 8 种新的 Ge ━ 132 胺衍物、 2 种锗氨基酸衍生物、对一（二甲氨基）苯基锗倍半氧化物及 a ━ 苯基 — β — （ N━ 胺基）乙基锗倍半氧化物。并将其生物活性、理化特性与 Ge ━ 132 进行了比较。北京大学合成了一系列新型烷其锗丙氨基酸、小并作了系列生物活性研究。同时，相关的分析测试水平和质量控制亦迅速发展。这些国外很少报导过的新合成有机锗化合物、为寻找更有效的有机锗抗癌药物开拓了新的途径。此外，韩国 Jang J.J.et al. （ 1989 ）研究过烷基硫杂锗化合物。
其它如喃锗衍生物、锗化合物、葡萄糖酸锗等络合物，也有一定生物活性。无机锗如 GeO2 、 Na2GeO3 等的生化作用及其毒性亦有人进行研究。
关于锗化合物除抗癌作用外，还有在抗衰老、类风湿关节炎、糖尿病、慢性胃炎等方面的试验。
除上述对有机锗的药理作用研究外，不久前，颜钰等（ 1994 ） [20] 研究 PET 技术（正电子发射断层摄像术）和放射性核毒 68Ga 标记化合物作肿瘤阳性显像剂，由于心肌摄取高、显影清晰、表明 68Ga — BAT — TECH 可作为心肌显像剂，其中 68Ga 由 68Ga 经轨道电子俘获衰变而来。澳大利亚 Meikle S.R. et al. （ 199 ） [21] 使用 200MBq68Ge/68Ga 发生器实现对乳房瘤的显像。 Tilbury R.S. et al. （ 1991 ）研究过 68Ge/68Ga 发生器的制作技术。这体现了 PET 技术的发展方向。程琮等（ 1996 ） [22] 用图像细胞分析技术（ ICM ）研究了 Ge ━ 132 对人乳癌细胞株 BcaP ━ 37 的生物学作用。

综上所述，国内关于锗的研究卓有成效，已迅速与国际先进水平齐步。唐任寰等（ 1986 ） [1] 曾指出锗可能是对生命有益的微量元素，继而秦俊法（ 1993 ） [3] 探讨了锗的必需性。迄今，有机锗化合物 ━ 首先是 Ge ━ 132 和螺锗已显示为人类预防和战胜癌魔的又一潜在武器。继续开展有机锗化合物的防癌抗癌疗效及其毒理研究将是功德无量的工作。

叁考文献

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3. 全国锗研究联络组编。全国第二届锗研讨会论文集。江苏扬州。 1993
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