免疫学笔记第03篇-抗原呈递
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发布时间：2023-03-22 10:25
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时间：2023-10-10 18:42
在上一篇笔记中我们知道，T细胞不能直接识别抗原，它只能识别由其它免疫细胞呈递而来的抗原，这个参与呈递的蛋白复合物就是 主要组织相容性复合物 ( major histocompatibility complex , MHC )。MHC呈递抗原后，T细胞通过其TCR来识别这些呈递的抗原。
再回到MHC，MHC的英语全称中有个 histo ，这个前缀的意思就是 组织 ，为什么叫 主要组织相容性复合物 呢，因此它除了呈递抗原外，还参与移植器官的 排斥，当我们在新闻上听到器官移植需要 配型 时，这个 配型 的本质就是匹配捐献者与患者的MHC（注：其实MHC最初就是由于皮肤移植而发现的，1980年的诺贝尔奖就是颁给了MHC研究）。
我们人体内主要有两类MHC分子，即MHC I和MHC II。其中MHC I在体内多数的细胞表面都会或多或少地存在。MHC I的功能就像是一个广告牌，它会向CTL展示某个细胞内部正在发生的事情。例如，当某个人类细胞被病毒感染时，病毒的一些蛋白碎片（其实就是 肽段 ， pepties ）就被加载到MHC I上，然后转移到被感染的细胞表面，当CTL看到了这些片段时，CTL就会知道这个细胞被感染了，然后杀死这些感染细胞。
MHC II同样也发挥了广告牌的作用。不过它并不向CTL展示信息，而是向辅助性T细胞展示信息。MHC II并非表达在所有细胞表面，仅表达在一小部分细胞表面，这些细胞就是 抗原呈递细胞 ，即 antigen presenting cells ， APC ，例如巨噬细胞，树突细胞。当机体出现细菌入侵时，巨噬细胞就会吞掉这些细菌，随后巨噬细胞就会消化这些细菌，将细菌的一些肽段加载到MHC II上，然后将MHC II运输到细胞表面，辅助性T细胞就使用它的TCR来扫描MHC II上的这些信息，这样它就知道了我们人体正在遭受细菌入侵这个事件。
因此，我们就知道，MHC I是告诉CTL细节自身被感染了，而MHC II则是向APC发出信息，说明细胞外部现在发生着一些坏事。（注：这里我的理解就是，当一个细胞自己被感染后，细胞自己的MHC I会向CTL说，我被感染了，这是一个被动的过程。而MHC II的作用就是，当APC，例如巨噬细胞发现体内有细菌时，巨噬细胞息会跑过去吞掉这些细菌，然后将细菌的一些信息告诉辅助性T细胞。）
MHC I是由一条长链（重链）与一条短链(β2-microglobulin)构成，而MHC II是由两条长链构成（即α链和β链），这两个分子在外观上很相似，如下所示：
MHC结构比较复杂，我们很难来描述它们的实际形状，具体的可以看其它的免疫学书，例如《Janeway's immunobiology》。但是我们可以用日常的一些东西做个类比，现在我们以T细胞的角度来看一下MHC的结构，我们用一个空面包来表示MHC，如下所示：
现在我们看一下加载了肽段的MHC I分子，我们使用烤肠作为肽段，如下所示：
上面的这个结构是MHC I类分子，因为MHC I类分子的两端是闭合的，一个肽段恰好位于其*，MHC I里面含有的肽段序列应该是9个氨基酸序列才正好合成，而MHC II两侧是开放的，它结合的肽段会长一些，约为20个氨基酸序列，如下所示，肽段在MHC II分子两侧突出来了：
B细胞和T细胞统一被称为 淋巴细胞 ( lymphocytes )，它们是对抗病原体的强大武器，因此在它们发挥功能之前，必须要先被激活，淋巴细胞是如何被激活的是免疫领域研究的一个重要方向，这里我们先介绍一下辅助性T细胞是如何被激活的。
第一步，激活辅助性T细胞需要MHC II分子在抗原呈递细胞表面呈递同源抗原（例如某个细菌蛋白的肽段）。
第二，需要一个第二信号，这个第二信号没有特异性（对于任何抗原来说，这个第二信号都是一样的），以下图来说明就是，这个第二信号是B7分子，它会插入到辅助性T细胞表面的CD28分子里，如下所示：
辅助性T细胞的这种活化系统就是双信号系统，我们可以理解为打开保险箱的过程，例如，你自己在银行里有一个保险箱（有一些银行会提供保险箱业务，你可以在这些保险箱里放贵重的东西），此时你自己有一把钥匙，这个钥匙是专门针对你自己的保险箱的，当你要去取东西的时候，银行的工作人员还你第二把非特定的密钥，这个密钥是针对所有的保险箱的。只有当这两把钥匙同时插入到你的保险箱时，你才能打开你的保险箱。为什么辅助性T细胞和适应性免疫系统中的其它细胞需要这两种信号才能活化呢，这是因为出于安全考虑，这些细胞的功能过于强大，必须在适当的时间和地点才能被激活。
一旦辅助性T细胞被双信号系统激活，那么它就会增殖，生成许多克隆，这些克隆能识别相同的抗原。这些细胞成熟后会释放许多细胞因子，引导免疫系统的活动。另外，B细胞和CLT的激活也需要双信号系统，在后边的笔记中我们会详细说明这个系统。
现在我们考虑一个问题，当我们的机体受到病原体攻击时，免疫系统是如何活化的？
毕竟我们人体相对于淋巴细胞来说非常大，针对一个特定的病原体，大概也就只有100到1000个T细胞的TCR能识别这个病原体，这些T细胞如果想要被激活，那么T细胞必须能够与那些看到了这个特定病原体的抗原呈递细胞接触（因为T细胞无法直接识别病原体，只能由抗原呈递细胞呈递病原体的肽段后，才能激活T细胞）才行。由于这些T细胞和APC分布于人体的广阔空间里，它们似乎不太可能在病原体大规模暴发之前师以APC，这是一个问题。
不过幸运的是，免疫系统的独特结构能够让T细胞和APC相遇，这种相遇的地方就是 次级淋巴器官 ( secondary lymphoid organs )，其中最著名的次级淋巴器官是 淋巴结 ( lymph node )（其它的次级淋巴器官还包括黏膜系统，脾脏等）。
这里再讲一下什么是 淋巴系统 ( lymphatic system )。
打个比方，假如说在你家里有两套管道系统（注：这本书是美国人写的，不一定适合于中国的具体情况），第一套是自来水系统，这是一个加压系统，压力是由泵提供的（这个其实类似于心血管系统）；第二套是卫浴系统，这个系统包括水槽，排水管，淋浴等，这套系统没有压力，水只能顺着排水管流出来，然后流到下水道（这个类似于淋巴系统）。这两个系统在某种程度上是相连的，最终废水都能被回收，并再次利用。
人体的系统也类似于上述的这两个系统，心血管系统是由心脏加压的，把血液运输到全身各处。淋巴系统没有压力，它把从我们的血管中渗出来的液体（淋巴液）排入我们的组织，如果没有这个系统，我们就会水肿。淋巴液在我们的下半身被收到到淋巴管中，在肌肉收缩的影响下，通过一系列单向瓣膜输送到上半身。这些淋巴加上来自上半身左侧的淋巴，被收集到胸腔导管中，并被清空进入左侧锁骨下静脉，再循环回到血液中。同样，来自上身右侧的淋巴液被收集到右淋巴管中，并被排入右锁骨下静脉。从下图中，我们可以看到，当淋巴卷回头送回来与血液重新结合时，它会通过一系列的中继站，这些中继站就是淋巴结，如下所示：
我们人体约有500个淋巴结，大小不一，它们像“链”一样被淋巴管连接起来。病原体，例如细菌和病毒被会被淋巴液携带到附近的淋巴结，而那些在组织中已经摄取了外源抗原的APC也会经常跑到淋巴结来执行抗原呈递任务。同时，B细胞和T细胞也会经常从一个淋巴结跑到另外一个淋巴结（这里要提一下，在看很多研究T细胞的文献时，我们经常会看到从小鼠的淋巴结中分离T细胞的实验，这就是因为淋巴结处有很多T细胞）。因此，我们就明白了，淋巴结其实就是发挥了一个类似于茶馆，酒吧的作用，将各色人物都会汇集于此，其中就包括T细胞，B细胞，APC等，这样就方便了互相的沟通和激活。因此，淋巴结这样一个小小的场所就极大地增强了淋巴细胞与抗原呈递细胞相遇的概率，能够非常有效地激活适应性免疫系统。
当B细胞和T细胞经过激活和增殖后，会生成大量相同的细胞，这些细胞战胜病原体后，多数都会死亡，这是一件好事，因为没了病原体后，我们机体并不需要那么多相同的淋巴细胞。但另外一方面，我们的免疫系统还会保留一部分经历过战斗的细胞，从而应付日后那些相同的病原体卷土重来。这些保留的淋巴细胞就是 记忆细胞 ( memory cells )。
与原始的淋巴细胞相比，这些记忆细胞有这些特点：
第一，与那些原始的，没有经验的B细胞和T细胞相比，记忆细胞的数量相对较多。
第二，记忆细胞更容易被激活。
记忆细胞的功能就在于，当我们机体第二次遇到相同的病原体时，适应性免疫系统会在短时间内被激活，快速投入战斗。
BCR和TCR的多样性在识别病原体方面有着重要作用，不过这种多样性有可能也会识别我们自身的一些分子（例如个别BCR和TCR可能会识别像胰岛素这样的蛋白）。如果真是这样，那么免疫系统就有可能攻击我们自身，我们就有可能死于自身免疫性疾病。但这毕竟是少数情况， B细胞和T细胞成熟过程中，它们会经过筛选，从而避免发生这样的事件。虽然免疫学家们现在还没有搞清楚诱发自身免疫性疾病的一些细节，但是B细胞和T细胞的这种筛选机制毕竟还是足够严格的，因为自身免疫性疾病还是相对较少的。
现在我们描述一个日常中的案例来说明天然免疫系统和敏度性免疫系统的配合作用。
假设你丢了一双鞋，你要找一个制鞋店订做鞋子，此时鞋店告诉你，订做可以，但是要等一周才能取货。不过你现在急需一双鞋子穿，怎么办，此时你就先买一双其他的鞋子应急，直到鞋店为你订做的新鞋子完成。
这个场景就类似于天然免疫和适应性免疫的工作方式。天然免疫的成员时刻准备地投入战斗，它们能够应付日常中遇到的较小的攻击，实际上，在多数情况下，就凭天然免疫如此高的效率和速度，以致于根本不用动员适应性免疫发挥作用。而在个别情况下，当天然免疫无法应对病原体的入侵时，此时就需要调动适应性免疫系统。但是调动后者需要时间，因为B细胞和T细胞必须要花费一定时间通过克隆选择和增殖才能发挥作用（这也是使用小鼠感染模型来研究天然免疫系统和适应性免疫系统的时间点不同的原理，前者一般是三天，后者至少是七天）。
起初，免疫学家认为天然免疫仅仅是提供快速地防御，但现在发现，实际情况似乎远非如此。BCR和TCR的多样性可以使得适应性免疫系统可以识别任何蛋白分子。但是，适应性免疫系统却无法知道这些分子中哪些是好的，哪些是坏的。那么它们是如何识别的呢？这就依赖于天然免疫系统的判断了。
天然免疫的受体受到严密地*，它们能识别我们遇到各种病原体，例如病毒，细菌，真菌和寄生虫。此外，天然免疫系统还能检测那些能够杀死人类细胞的不太常见的病原体，其结果就是，天然免疫系统负责评估危险，并激活适应性免疫系统。从实际意义上来讲，天然免疫会给予适应性免疫系统以“许可”，允许后者是否应付病原体的入侵，实际情况可能比这个还要复杂。天然免疫其实是要收集关于病原体的所有信息，并制定一个作战计划，这个作战计划首先传递给适应性免疫系统，告诉适应性免疫系统要动员哪些武器（例如B细胞还是CTL），以及这些武器如何精确地部署。因此，我们如果认为辅助性T细胞是适应性免疫系统团队中的四分卫（注：原文中用的就是四分卫，英文是Quarterback，是美式橄榄球一个战术位置，通常是临场指挥的领袖，大部分的进攻由他发动，并有责任在大部分的进攻前发出暗号），那么天然免疫系统就是教练，因为天然免疫系统会侦察对手，并制订作战计划，以及将计划传递给四分卫。
这是《How the immune system works 6th》（中文名是《免疫学概览》）第1章的最后一篇笔记，第1章主要就是大概介绍了一下免疫系统的成员，后面的章节中会详细地介绍它们的功能。第二章的题目是《The Innate Immune System》，即天然免疫系统。
