杨金波的研究方向
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发布时间：2022-04-23 17:00
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时间：2023-10-18 19:51
主要研究方向为肿瘤相关的信号转导与分子机制，重点研究 JAK-STATs 、NFkB等信号转导关键分子到*机制及其与肿瘤形成的关系、肿瘤耐药性关键分子的发现与分子机制、STATs、NFkB、IRFs 等转录因子的生物学功能、翻译后加工修饰与基因表达*的分子机制。
与 Case Western Reserve University、Lerner Research Institute、甘肃省计算中心、中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所合作建立了高通量药物筛选平台和重大疾病分子诊断技术平台，项目得到甘肃省科技厅及科技部国际合作项目的连续支持。
目前已经建立了基于 NFkB、STAT3 、p53 与 PPARs 等信号通路为靶点的抗肿瘤、抗动脉粥样硬化药物筛选平台，并将该项技术应用于化学小分子库和中药有效成分的高通量筛选中，用以筛选机理清晰、靶点明确、特异性高的抗肿瘤与动脉粥样硬化的先导化合物与药物。 用插入突变的方法鉴定免疫反应、细胞生长、肿瘤发生及肿瘤耐药性相关的基因与关键分子
研究细胞信号机制的遗传学方法主要分为正向遗传学和反向遗传。正向遗传学方法在细胞中诱导随即突变，而反向遗传学方法通常针对已知基因进行研究，这两种方法在哺乳动物信号转导途径的研究中都起了非常重要的作用。
我们利用已建立的以慢病毒为基础的“插入突变及功能鉴定”载体系统（VBIM, validation-based insertional mutagenesis），用来寻找与筛选与免疫反应、细胞生长、肿瘤发生及肿瘤耐药性相关突变表型的蛋白分子。应用VBIM系统可以用正向遗传学方法筛选并鉴定上述提到表型中的一些重要遗传学变化。VBIM系统可以产生高滴度病毒插入的突变体，这种突变体可以通过Cre重组酶删除插入的启动子序列而发生表型逆转。这样通过插入位点的克隆和测序，把突变表型和插入的特定基因联系起来。
抗免疫异常反应，抗肿瘤及抗动脉粥样硬化药物的高通量筛选
高通量药物筛选 (HTS) 在生物化学相关的药物筛选中非常有效。 如肿瘤，可以被认为是一种遗传疾病，重要基因的突变以及控制体细胞生长的信号的改变通常是肿瘤发生的内因。这些关键基因在细胞将要发生*和生长时传递到细胞。NFkB、STAT3 与 p53是其中几个研究得比较清楚的肿瘤相关基因及信号通路。我们通过构建药物筛选系统，比如受NFkB、STAT3或 p53 信号分子控制的萤光素酶或beta-半乳糖苷酶基因的表达，在该信号分子基因组成型激活或失活的细胞中，筛选针对活化的STAT3、NFkB的抑制剂或 p53 的激活剂。同时我们将引入计算机虚拟筛选技术用于辅助设计和优化先导化合物和药物。通过基于计算机的虚拟筛选和基于细胞的实时筛选，从化合物小分子库以及传统中草药中筛选出先导化合物，最终优化和开发成药物。
蛋白质翻译后加工修饰对基因表达*的影响及分子机制
组蛋白和转录因子的甲基化和乙酰化是常见的翻译后共价修饰。研究表明一些重要的信号转导分子如p53、NFkB和 STAT3 也可以发生类似的翻译后修饰。我们通过液相色谱-质谱 (LC-MS) 联用的方法发现STAT3的140位赖氨酸发生了由组蛋白修饰蛋白SET9介导的甲基化，而且STAT3与该修饰蛋白的作用是信号依赖的。甲基化抑制了STAT3基因转录功能，而K140A 或 K140R位点突变阻止甲基化，极大地增强了STAT3在IL-6应答中对一系列基因的诱导。将来的工作将主要集中在p53、NFkB和 STAT3等转录因子被修饰的位置和时间、被修饰后的功能以及该修饰过程中参与的蛋白因子和辅助因子发现等。
