聚酮类物质

发布网友 发布时间：2022-04-29 01:53

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热心网友 时间：2022-06-28 01:59

目前已从木霉中分离到的聚酮类代谢产物数量较多，按侧链取代烷基中的C原子数目划分主要为四酮（tetraketides）、五酮（pentaketides）、七酮（heptaketides）、八酮（octaketides）、九酮（nonaketides）、十二酮（dodecaketides）。

6.2.3.1 四酮（tetraketides）

该类物质已发现的数量较少，T.harzianum 产生的哈茨吡啶酮（harzianopyridone）（21）（Dickinson et al.，1989）来自四酮与天冬氨酸的反应，化学结构式见图6.3。有趣的是，最初得到的是哈茨吡啶酮（harzianopyridone）的外消旋形式，后来从另一菌株中得到其左消旋形式，对后者的确切构型有待进一步验证。外消旋形式具有强烈的抗真菌活性，对灰葡萄孢（Botrytis cinerea）、立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）、禾顶囊壳菌（Gaeumannomyces graminis var.tritici）和终极腐霉（Pythium ultimum）抑制效果显著（Vinale et al.，2006），但左消旋形式只有弱抗细菌活性，这些研究表明这两种形式对映体具有不同的生物活性。

6.2.3.2 五酮

从木霉中分离到的第一个挥发性物质是6-戊基-2 H-吡喃-2-酮（6-pentyl-2H-pyran-2-one）（6PP，22），该物质曾被当作香味物质进行过人工合成研究，首先发现于T.viride，后来从多种木霉中均分离到该物质（Dickinson，1993），6PP对R.solani具有强烈的抑制作用。T.harzianum菌株T16和T23产生的6PP可抑制串珠镰刀菌（Fusarium moniliforme）的毒素物质萎蔫酸的产生，在浓度为300mg/mL 时，两菌株的抑制率分别为32.5%和45%（El-Hasan et al.，2008）。

图6.3 聚酮类代谢产物——四酮

关于6PP及本组其他物质的生物合成途径，目前只是一种猜测，它可能起源于亚油酸，但利用放射性同位素跟踪从亚油酸到6PP的合成实验证实6PP并不来自亚油酸（Ser-rano-Carreon et al.，1993）。用辐射松（Pinus radiata）细胞的培养悬液进行研究，发现6PP在烷基侧链发生羟基化，培养144h后，部分变为5-（2-吡喃-6-基）戊基-5-醇［5-（2-pyron-6-yl）pentan-5-ol］（23）（Cooney et al.，2000）。

相关的脱氢衍生物6-（1’-戊烯基）-2H-吡喃-2-酮［6-（1’-pentenyl）-2H-pyran-2-one］（24）也具有典型的椰子香味，是从T.viride和康宁木霉（T.koningii）的挥发性代谢产物中分离到的，并能导致樟疫霉（Phytophthora cinnamomi）菌株 A2 卵孢子的畸形（Moss et al.，1975）。

木霉的代谢产物马索亚内酯（massoilactone）（25）和十一烷酸内酯（δ-decanolactone）（26）可作为微生物防治因子使用，其对植物病原真菌具有广谱抑菌能力，并被申请了专利（陈凯等，2007），这些化合物从不同种的木霉中均可分离到。

采用改进的HS-SPME-GC-MS方法对T.atroviride产生的挥发性物质进行了鉴定（Stoppacher et al.，2010），结果表明，检测到的挥发物质有醇类、酮类、烷烃、呋喃、吡喃酮（主要为6PP）和倍半萜烯，有13种物质首次被从木霉中分离。利用闭环剥离分析（CLSA）和GC/MS从T.viride菌株272和棘孢木霉（T.asperellum）菌株328中分离到大批物质，包括已知的烷基或烯基吡喃酮，还有新物质（E）-6-（戊-2-烯-1-基）-2H-吡喃-2-酮［（E）-6-（pent-2-en-1-yl）-2H-pyran-2-one］（27）、6-丙基-2H-吡喃-2-酮（6-propyl-2H-pyran-2-one）（28）和6-庚基-2H-吡喃-2-酮（6-heptyl-2H-pyran-2-one）（29），采用丙炔酸对末端炔烃进行耦合金催化，可大幅提高产量（Wickel et al.，2013）。

绿色木霉吡喃酮（viridepyronone）（30）分离自T.viride的发酵上清液，在体外能够抑制S.rolfsii的生长，其最小抑制浓度为196μg/mL（Evidente et al.，2003）。

特特拉姆酸衍生物哈进酸（harzianic acid）（31）分离自T.harzianum，研究表明，该物质来自五酮途径，对杀鱼巴斯德氏菌（Pasteurella piscidida）及奇异变形杆菌（Proteus mirabilis）的最小抑制浓度分别为12.5μg/mL和25μg/mL，具有较弱抗性，对小鼠具急性毒性（MIC＝150mg/kg）（Sawa et al.，1994），对畸雌腐霉（Pythium irregulare）、核盘菌（Sclerotinia sclerotiorum）和R.solani也有抑制作用，对植物生长有促进作用（Vinale et al.，2009a）。近年来，发现了来自菌株F-1531的哈进酸（harzianic acid）、去甲基哈进酸（demethylharzianic）（32）和高哈进酸（homoharzianic）（33）是酸酯酶（PP2A）的抑制剂（Kawada et al.，2004）。

共培养T.harzianum和长春花（Catharanthus roseus）产生嵌入木霉素（trichosetin）（34），该物质由萘烷和特特拉姆酸组合而成。对G⁺细菌如金*葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）抗菌活性显著（Marfori et al.，2002），也能抑制水稻（Oryza sativa）、绿豆（Vigna radiata）、苜蓿（Medicago sativa）、五色椒（Capsicum frutescens）和番茄（Lycopersicum esculentum）的根茎生长（Marfori et al.，2003）。

康宁霉素（koninginins）A～E（35～39）和G（40）也来自木霉，通过X-ray对其结构进行了验证（Mori et al.，2002），该类物质对小麦黄化病具有不同程度的防治作用，其中，康宁霉素（koninginin）C的防治效果最好，康宁霉素（koninginin）D对G.graminis var.tritici，R.solani，P.cinnamomi，奇雄腐霉（P.middletonii），尖孢镰刀菌（F.oxysporum），小麦根腐平脐蠕孢（Bipolaris sorokiniana）都有抑制作用（Dunlop et al.，1989）。除康宁霉素（koninginins）外，从海洋生真菌T.koningii中还发现了聚酮衍生物：7-O-甲基康宁霉素D（7-O-methylkoninginin D）（41）和木霉酮（trichodermaketones）A～D（42～45）（Song et al.，2010），木霉酮（trichodermaketones）A和B具有特殊的三环骨架，这几种物质对细菌和真菌具有协同抗性。该类代谢产物的化学结构式见图6.4。

6.2.3.3 七酮

哈茨酮内酯（harzianolide）（46）及其脱氢衍生物（47）是 γ-丁内酯，来自T.harzianum（Claydon et al.，1991；Ordentlich et al.，1992），抑制F.oxysporum分生孢子和厚垣孢子的萌发。T.harzianum还产生T39丁烯羟酸内酯（T39 butenolide）（48）、T22嗜氮酮（T22 azaphilone）（49），可体外抑制R.solani，P.ultimum和G.graminis var.tritici的生长（Vinale et al.，2006）。哈吉菲酮（harziphilone）（50）和富丽菲酮（fleephilone）（51）也来自同一菌株，在2～8mm时对Rev-RRE的抑制率为50%，但对HIV没有活性，推测原因可能是该物质不能进入细胞内部（Qian-Cutrone et al.，1996）。

研究发现，T22嗜氮酮（T22 azaphilone）和哈茨吡啶酮（harzianopyridone）抑制真菌的浓度只有1～10μg/mL，而T39 丁烯羟酸内酯（T39 butenolide）和harzianolide的抑制浓度则高于100μg/mL。尽管T22嗜氮酮（T22 azaphilone）具有抗真菌活性，但病原真菌的存在不能刺激木霉T22嗜氮酮（T22 azaphilone）产量增加；蒽醌（anthraquinones）本身对真菌没有抗菌活性，但接种R.solani或B.cinerea后T39丁烯羟酸内酯（T39 butenolide）的产量得到显著提高，认为病原真菌的存在增加了哈茨吡啶酮（harzianopyridone）的积累，harzianolide则没有在试验中被检出（Vinale et al.，2009a）。

两种新的羟基内酯被命名为哈茨内酯（harzialactones）A，B（52，53），来自T.harzianum菌株OUPS-N115的为R-甲瓦龙酸内酯（R-mevalonolactone）（54），哈茨内酯（harzialactones）及其同分异构体（3S，5R）、（3R，5S）和（3S，5S）的合成途径得到了证实（Mereyala et al.，2000）。R-甲瓦龙酸内酯（R-mevalonolactone）可加速老年皮肤内胆固醇的代谢，显示该物质具有抗衰老活性，可应用于化妆美容行业（Yamashita，2000）。

图6.4 聚酮类代谢产物——五酮

5-羟基轮枝霉酮（5-hydroxyvertinolide）（55）与其他丁烯羟酸内酯稍有不同，来自长枝木霉（T.longibrachiatum），对咖啡树叶斑病菌（Mycena citricolor）有抗菌活性（Andrade et al.，1997）。该类代谢产物的化学结构式见图6.5。

图6.5 聚酮类代谢产物——七酮

6.2.3.4 八酮

蒽醌类是木霉产生的较著名的物质，T.viride、黄绿木霉（T.aureoviride）和多孢木霉（T.polysporum）均可产生该类物质，主要包括茯苓素碱（pachybasin）（56）、大黄酚（chrysophanol）（57）和大黄素（emodin）（58）。大黄素（emodin）具有单胺氧化酶和酪氨酸激酶活性（Jayasuriya et al.，1992），还具抗菌、抗肿瘤、导泻作用，并能抑制革兰氏阳性菌，特别是S.aureus的生长（Chukwujekwu et al.，2006；Ali et al.，2004）。大黄酚（chrysophanol）具抗真菌活性，对C.albicans、新型隐球菌（C.neoformans）、须毛藓菌（Trichophyton mentagrophytes）、A.fumigatus的最小抑制浓度MIC为25～250μg/mL（Agarwal et al.，2000），该物质与抗肿瘤活性密切相关（杜林，2009）。

Trichoderma spp.在与Fusarium spp.对峙培养时产生了数量较多的蒽醌类物质木霉菌醌（trichodermaol）（59），在50μg/mL时对B.subtilis和奥里斯链霉菌（Streptococcus aureus）有抑制作用（Adachi et al.，1983），T.viride经紫外诱变后的菌株产生了化合物1，3，6，8-四羟基蒽醌（1，3，6，8-tetrahydroxyanthraquinone）（60）和1-乙酰基-2，4，5，7-四羟基蒽醌（1-acetyl-2，4，5，7-tetrahydroxyanthraquinone）（61），是线粒体氧化磷酸化的解偶联剂（Betina et al.，1987），抗菌作用较弱（Gottasovà et al.，1998）。分离自木霉的双酗酮（dimeric xanthone）（62）是另一种形式的八酮类物质，具有对称缠绕结构。

哈林木霉素（Trichoharzin）（63）分离自海绵（Micale cecilia）寄生菌T.harzianum中，该菌株无论在无盐培养基还是含盐培养基中均产生大量不同的代谢产物，该物质可能是八酮，来自狄尔斯-阿德耳反应，应该同来自土曲霉（A.terreus）的洛伐他汀的合成途径相似（Witter et al.，1996），T.longibrachiatum和T.pseudokoningii产生康帕定（compac-tin）（64），一般从桔青霉（P.citrinum）、短密青霉（P.brevicompactum）中分离得到，该物质及其相似物质具有重要作用，可以降低血胆脂醇过多病人的低密度脂蛋白胆固醇（Jakobisiak et al.，2003）。该类代谢产物的化学结构式见图6.6。

图6.6 聚酮类代谢产物——八酮

6.2.3.5 九酮

美伐他汀（mevastatin）（65）来自T.koningii和T.longibrachiatum，是普伐他汀（pravastatin）（66）的前体物质，普伐他汀作为羟基酸活性物质被临床应用（Serajuddin et al.，1991）。该族代谢产物化学结构式见图6.7。

图6.7 聚酮类代谢产物——九酮

6.2.3.6 十二酮

该类物质具特殊生物活性，被命名为类二山梨西林（bisorbicillinoids）或类双轮枝霉素（bisvertinoids），主要由木霉产生，一般起源于山梨西林（sorbicillin）（67）（Andrade et al.，1992；Abe et al.，1998 b），衍生物为山梨西林醇（sorbicillinol）（68）（Abe et al.，2000a），其他的衍生物还有去甲基山梨西林（demethylsorbicillin）（69）、氧化山梨西林醇（oxosorbicillinol）（70）（Abe et al.，2000b）和环氧山梨西林醇（epoxysorbicillinol）（71）（Sperry et al.，1998）。

通过研究T.longibrachiatum对M.citricolor的抑制作用，发现抗菌活性与其产生的一种代谢产物有关，该物质为紧凑的五环结构，为木霉二元醇（trichodimerol）（72）（Andrade et al.，1996；Andrade et al.，1997），经光谱推测了其结构，并通过单晶X-ray确认了该结构（Gao et al.，1995）。木霉二元醇（trichodimerol）除来自T.longibrachiatum外，从木霉菌株USF-2690中也能分离得到（Abe et al.，2000a）。从山梨西林（sorbicillin）经S-乙酰基-二烯酮（S-acetoxy dienone）（73）中可合成木霉二元醇（trichodimerol）（Barnes-Seeman et al.，1999；Abe et al.，1998 b），木霉二元醇（trichodimerol）对鼠巨噬细胞和人类单核细胞的肿瘤坏死因子TNF-a的抑制浓度IC₅₀分别为600μg/mL和4.0μg/mL。另外，该物质对前列腺疾病也有治疗作用（Mazzucco et al.，1996）。

木霉二元醇（trichodimerol）的脱甲基衍生物（74）和二环环己酮（bisorbibetanone）（75）也来自木霉 USF-2690，后来又发现了 bisorbicillinol（76），isorbibutenolide（77）和bisorbicillinolide（78）（Abe et al.，1998a，1998b，1999），所有上述物质都具有抗氧化活性，bisorbicillinol还具有自由基清除活性（ED₅₀＝31.4 μM），效果等同于丁基羟基甲苯（ED₅₀＝27.0 μM）和生育酚（ED₅₀＝22.0 μM）。此外，从T.longibrachiatum发酵物中得到了bisvertinolone（79）（Abe et al.，1998a）和它的简化形式bisvertinol（80），另外，得到了bislongiquinolide（bisorbibutenolide）（Andrade et al.，1997），trichodermolide（81）和sorbiquinol（82）（Andrade et al.，1996）。

Bisvertinolone没有显著抑制β-1，3-葡聚糖合成的活性，但可抑制β-1，6-葡聚糖的合成，引起S.cerevisiae菌丝变形。另外，去甲基山梨西林（demethylsorbicillin），oxosorbicil-linol，环氧山梨西林醇（epoxysorbicillinol）和最近得到的trichotetronine（83）及它的类似物（84），结构也已经用NMR和CD光谱技术得到证实（Sperry et al.，1998；Liu et al.，2005b）。该类代谢产物的化学结构式见图6.8。